Nature：发现新生儿致命急症“真凶”！熊小哲团队揭示细菌毒素驱动坏死性小肠结肠炎及脑损伤的新机制

编辑丨王多鱼

排版丨水成文

坏死性小肠结肠炎（Necrotizing enterocolitis，NEC）是新生儿（尤其是早产儿）高发的危重胃肠道急症，是早产儿死亡和长期致残的主要原因。尽管新生儿诊疗水平不断提升，NEC 的总体病死率仍高达 20%-30%。实际上，NEC 的影响并不局限于肠道，部分患儿可继发全身炎症、凝血功能紊乱，合并脑、肺、肾等多器官损伤；超过一半的术后幸存者会出现脑损伤和神经发育障碍。然而，NEC 的发病机制是多因素的，涉及肠道发育不成熟、肠道屏障功能障碍、肠道菌群失调以及过度炎症反应之间的复杂相互作用。因此，目前对 NEC 的具体诱发因素及其快速进展的驱动机制，仍了解甚少。

肠道菌群已被发现参与 NEC 的发生发展：NEC 与肠道菌群失调相关，无菌小鼠对 NEC 样损伤具有抵抗力，而调控肠道菌群的干预措施则具有保护作用。但现有研究大多仅揭示菌群结构改变与 NEC 发病的相关性，尚未阐明核心机制——究竟哪些特定致病菌及其毒力因子直接启动了肠道损伤，又如何驱动疾病迅速恶化并累及远端器官？

2026 年 10 月 28 日，广州国家实验室、广州医科大学熊小哲研究员，哈佛医学院/波士顿儿童医院董民教授，南方医科大学珠江医院吴凯主任作为共同通讯作者（广州国家实验室张诗梦博士、广州国家实验室-广州医科大学联培博士生龚晓晴及哈佛医学院/波士顿儿童医院田松海博士作为共同第一作者），在国际顶尖学术期刊Nature上发表了题为：Clostridium perfringens Delta toxin targets CD9 to drive NEC and brain injury 的研究论文。

该研究首次证实，产气荚膜梭菌（Clostridium perfringens）分泌的Delta毒素是驱动部分重症坏死性小肠结肠炎（NEC）的关键致病因子，揭示了Delta毒素-CD9通路介导肠坏死并继发脑、肺等多器官损伤的分子机制。

该研究将部分重症 NEC 的发病机制认知，从过去以肠道菌群失调为主的相关性观察，推进至特定细菌毒素、宿主受体和炎症损伤调控的分子层面；同时在动物模型中验证了中和抗体的保护作用，为未来开发毒素检测技术、实现疾病精准分型以及探索靶向干预方案提供新的科学依据。

产气荚膜梭菌 Delta 毒素靶向细胞膜表面 CD9，介导新生儿坏死性小肠结肠炎样病变

坏死性小肠结肠炎（NEC）是早产儿最严重的胃肠道急症，常导致死亡及长期神经发育障碍。尽管肠道菌群已被证实与 NEC 的发病机制相关，但驱动 NEC 及其后续脑部病理的微生物因素仍不清楚。

产气荚膜梭菌是一种广泛存在的革兰氏阳性厌氧菌，可产生多种毒素。根据其毒素谱系，其菌株被分为七种毒素类型（A-G）。其中，C 型菌株可产生 Delta 毒素，作为成孔毒素（Pore-forming toxin，PFT），它通过在细胞膜上形成跨膜孔道，扰乱细胞稳态，导致细胞渗透性溶解死亡。

在这项最新研究中，研究团队发现，在严重和致死性 NEC 患儿肠道菌群中富集了产δ 毒素的产气荚膜梭菌（Clostridium perfringens）病原体。在临床上，感染该细菌的婴儿预后更差，表现为全身性炎症异常、严重神经系统损伤以及凝血功能障碍。

研究团队进一步建立了一种小鼠模型，产 Delta 毒素的产气荚膜梭菌感染或单独暴露于 Delta 毒素，即可重现 NEC 的临床特征，包括肠坏死和急性脑损伤。

从机制上来说，Delta 毒素特异性靶向巨噬细胞，强烈激活NLRP3 炎症小体信号通路并诱导细胞焦亡，促使巨噬细胞释放大量炎症介质，从而触发快速炎症级联反应，破坏血脑屏障完整性，引发神经炎症，以及多器官损伤。这些发现揭示了 Delta 毒素如何将局部肠道损伤转化为迅速进展的全身疾病，为理解重症 NEC 的快速恶化提供了重要的机制依据。

通过全基因组 CRISPR 筛选，研究团队进一步鉴定出了四重跨膜蛋白CD9是 Delta 毒素的宿主受体。利用全身性、髓系特异性及肠上皮特异性 Cd9 基因敲除小鼠，研究团队发现，全身性和髓系 Cd9 缺失可保护小鼠免受毒素诱导的致死性、血脑屏障功能障碍及多器官损伤，而上皮细胞 Cd9 缺失则表现出部分保护作用，这些发现表明了巨噬细胞表面的 CD9 是 δ 毒素发挥致病作用的关键靶点，进一步确立了 δ 毒素-CD9 信号轴在全身炎症及多器官损伤中的重要作用。

此外，研究团队还开发了靶向 Delta 毒素的高亲和力中和性单克隆抗体，证实了利用单克隆抗体中和 Delta 毒素，可有效防止疾病进展。这些结果不仅进一步验证了 Delta 毒素在疾病发生发展中的关键作用，也证明了通过中和致病毒素进而减轻多器官损伤方案的可行性，为未来开发 NEC 特异性靶向治疗药物提供了重要的实验依据。

总的来说，该研究通过整合临床样本筛查、体内外毒素功能实验、CRISPR 受体鉴定与新生乳鼠 NEC 模型验证，首次明确了Delta毒素是部分重症 NEC 的关键致病因子，鉴定了宿主受体CD9，揭示了Delta毒素-CD9通路介导肠坏死及继发脑、肺等多器官损伤的分子机制，为理解重症 NEC 的发生发展以及开发早期诊断和靶向细菌毒素的防治手段提供了新思路。

熊小哲，广州国家实验室研究员，团队长期聚焦细菌毒力因子与宿主免疫的相互作用。研究成果发表在Nature、Cell、Science、Nature Chemical Biology、Nature Communications、Cell Host & Microbe 等国际一流期刊。课题组围绕重要科学问题开展原创性、前沿性研究。现面向海内外招聘博士后数名，欢迎具有冷冻电镜，免疫学，神经生物学，微生物等相关专业背景的青年研究者加入我们！邮箱：xiong_xiaozhe@gzlab.ac.cn

论文链接：

https://doi.org/10.1038/s41586-026-11211-1