“进化的数学理论”:追溯到100年前的系统发育模型

“进化的数学理论”:追溯到100年前的系统发育模型

"A mathematical theory of evolution":phylogenetic models dating back 100 years

https://royalsocietypublishing.org/rstb/article/380/1919/20230297/109620/A-mathematical-theory-of-evolution-phylogenetic

关键词：数学模型，系统发育学，随机过程

1. 引言

查尔斯·达尔文（Charles Darwin）1859年出版的《物种起源》[1] 中仅包含一幅著名的插图：一幅系统发育树的示意图。在几页作为该树状图扩展说明的配套文本中，达尔文解释了这棵树如何既能代表生物谱系的演化，又能为分类学分组提供一种方案：

“那些分叉成大枝、大枝再分叉成越来越小的小枝的枝干，在树木尚小的时候，本身也曾是初生的嫩芽；这种通过分枝将过去和现在的芽连接起来的方式，或许可以很好地代表所有已灭绝和现存物种按从属关系进行的分类。”[1, 第129页]

达尔文对其“生命之树”的描述，几乎与另一件后来成为系统发育学里程碑的事件同时发生：阿瑟·凯莱（Arthur Cayley）于1857年发表了《论被称为树的解析形式的理论》（On the theory of the analytical forms called trees），这可能是图论中首次尝试将树定义为数学对象的工作 [2]。在试图描述数学运算符串的应用顺序时，凯莱在树结构与符号串之间建立了一种联系。这一思想的某种形式在系统发育学中得以延续，成为了表示演化关系的 Newick 记号法的基础。

达尔文的树状图与凯莱对树的数学描述在时间上的接近，构成了一种引人入胜的历史并置。凯莱的文章与达尔文的学术圈子相距不远；在《伦敦、爱丁堡和都柏林哲学杂志与科学期刊》（The London, Edinburgh, and Dublin Philosophical Magazine and Journal of Science）上，紧随凯莱文章之后发表的是一封来自“塞奇威克牧师教授，文学硕士，皇家学会会员等”（the Rev. Prof. Sedgwick, M.A., F.R.S. &c）的信件——此人正是达尔文的地质学老师和通信者亚当·塞奇威克（Adam Sedgwick）[3]。然而，在随后的几十年里，演化树与数学树之间并未建立起任何重要的联系。达尔文本人并非数学研究者，他曾在自传中写道：

“我曾尝试学习数学，甚至在1828年夏天与一位私人导师（一个非常迟钝的人）去了巴茅斯（Barmouth），但我进展极其缓慢。这项工作让我感到厌恶……在随后的岁月里，我深感遗憾，我没有继续深入下去，至少去理解一些数学的伟大基本原理……”[4, 第58页]

将物种的演化下降过程解释为一种数学上的树状过程，这一概念直到1925年乔治·乌德尼·尤尔（George Udny Yule）发表了一篇备受赞誉的文章 [5]《基于J. C. 威利斯博士（F.R.S.）结论的演化数学理论》（A mathematical theory of evolution, based on the conclusions of Dr J. C. Willis, F. R. S.）时才真正出现。尤尔（1871–1951年）是一位学识渊博的学者，以珍视自己跨领域研究的自由而闻名 [6]——用他自己的话说，他是一个“世界漫游者”（loafer of the world）[7]。他最初接受的是工程学和实验物理学训练，在统计学作为一门学科刚刚兴起时，他成为了一名统计学家，并被铭记为该领域的先驱之一 [8,9]。尤尔被认为是定量社会科学起步阶段的重要贡献者；他对经济和人口统计学抱有浓厚兴趣，并较早地投入到用统计方法构建和检验社会科学假设的工作中 [10]。他从事过许多生物科学应用方面的研究，包括在1902年早期为调和孟德尔新近重新发现的颗粒遗传定律与表型变异通常呈现的连续性特征所做出的贡献 [9,11]。

与植物学家约翰·克里斯托弗·威利斯（John Christopher Willis）的友谊 [7, 第8页] 促成了这篇1925年的开创性文章。正如 Pennell 和 MacPherson 在本主题文集中所描述的那样 [12]，威利斯提出了一种将物种的年龄与其分布面积联系起来的假设。认识到威利斯假设的统计学本质后，尤尔构建了一个关于生物谱系连续分叉的数学模型，试图理解该模型对属的规模与其年龄之间关系的预测。我们现在将尤尔过程（Yule process）所隐含的树状下降模型视为数学系统发育学的开创性模型——但在尤尔对列联表、相关性、回归、时间序列分析、流行病学统计学、文学归属和人口科学的贡献，以及他广泛使用的早期统计学教科书中，这一模型在其整体著作中仅占很小的一部分 [7]。尽管尤尔过程很快在概率论和随机过程领域自成一体 [13]，但秉承尤尔在众多应用领域探索统计问题的“世界漫游者”作风，他并未在此文基础上进一步开展演化研究的系统规划；这篇论文中宏大的新数学努力、详尽繁琐的计算以及数十个图表，在尤尔的学术生涯中成为了一个独立的存在。

有趣的是，正如 Lambert 在本主题文集中的文章所评论的那样 [14]，尽管将我们现在所知的尤尔出生过程（Yule's birth process）与树状分叉联系起来对现代读者来说是自然而然的事，但尤尔本人并未从演化树的角度来看待他关于物种和属分叉下降的模型，而是专注于将其用于统计属内的物种数量，并将分类群的规模与其年龄联系起来。直到几十年后的20世纪60年代和70年代，关于随时间演化的树的研究才与树的数学模型相融合——涉及古生物学、系统发育推断、群体遗传学以及概率论中的瓮模型（urn models）等多个领域——并在20世纪90年代巩固为一个成熟的学科领域。此时，尤尔1925年的论文 [5] 被公认为一份具有先见之明的奠基性文献，它预见到了许多在当今数学系统发育学领域依然存在的挑战 [12,14]。

现代读者在尤尔的论文中会发现许多引人入胜之处。对建模者而言，该论文的观点令人产生共鸣：在缺乏替代方案的经验支持时，数学上最简单的选择往往是合适的；它使用了模型固有的时间尺度，而非以“年”为单位的尺度，这是如今在分子演化和溯祖理论中司空见惯的理念；此外，它还刻意采取了一种向数学背景较弱的读者传达结果的方法（“我现在将努力用通俗易懂的语言总结得出的结论，希望非数学专业的生物学家也能理解” [5, 第25页]）。尤尔在完成这最后一项任务时，首先在论文开头用了几页的篇幅分析这些发现的生物学意义，随后才引入支撑这些结论的数学内容。与其现代性相映成趣的是，这篇论文还包含一些令人愉悦的古老表述，例如认为突变并非简单地“发生”，而是从祖先群体“抛掷”（thrown）给后代的。人们也会从中意识到1925年时有多少未知领域——例如，尤尔在进行数值估算时所需的地质年代的时间节点 [5, 第76页]。

本主题文集正值尤尔这篇时常显得异常现代的论文发表100周年（该论文在演化生物学领域曾被遗忘数十年），旨在探讨数学系统发育建模的科学：这种建模专注于生物谱系的随机分歧过程，并致力于从这些过程产生的谱系中恢复其过程特征。文集中的三篇文章聚焦于尤尔论文的历史意义与遗产。其余文章分为三个部分，涵盖：(i) 系统发育模型的数学发展，(ii) 基于这些模型的统计方法，以及 (iii) 在生物学各个领域的应用，从宏观演化到流行病学和免疫学。

2. 主题文集中的论文

(a) Yule 论文的背景与遗产

文集首先收录了 Pennell 和 MacPherson [12] 对 Yule 论文的精读，探讨了其与宏观演化（即该论文最初试图探讨的主题）的关系。他们描述了当 J. C. Willis 提出将其更广泛的地理分布范围与更古老的物种年龄联系起来的假设时，当时正在进行的关于物种形成的争论。他们探讨了 Yule 认识到 Willis 的假设可以通过概率模型来研究，并重现了他最初关于演化支（clade）中物种数量分布的推导过程（将其作为出生率和自首次分叉以来时间长度的函数）——随后将其与更现代的推导方法进行了对比。Pennell 和 MacPherson 指出，Yule 对 Willis 假设的否定可以被视为一种发现，即仅凭随机性就能解释演化支规模的分布模式，这预示了后来的研究者在宏观演化中发现的偶然性的重要作用。

Pennell 和 MacPherson 的评论中有很大篇幅描述了20世纪70年代宏观演化模型被重新发现时古生物学领域的激动之情，以及学界对 Yule 早期贡献的逐渐认可。该论文最后评论了 Yule 论文所预见的三个主题：(i) 模型在不同层级上考虑物种分化的潜力，(ii) 将数学模型与生物类群分类等级划分的可变实践相协调的挑战，以及 (iii) 对决定物种形成参数的种内种群过程进行建模。在评论该论文的先见之明时，Pennell 和 MacPherson 写道：

“今天阅读 Yule 的论文是一种令人产生强烈反差（震撼）的体验。虽然该工作的呈现方式无疑符合他那个时代的特征，但其分析风格以及思考问题的更广阔视角，似乎完全契合20世纪末的宏观演化文献。”

Lambert [14] 对 Yule 论文的核心结果提供了进一步的历史洞察，强调了一些鲜为人知的方面，并详细说明了在随后的几十年中，Yule 的结果被忽视、重新发现甚至有时被误解的各种情况。Lambert 用现代语言对 Yule 关于属（genera）规模的频率分布进行了精确描述，随后将这些结果拓展到了新的方向。

文章的一个亮点是，利用溯祖点过程理论（coalescent point process theory），对论文主定理（定理 3.2）中溯祖时间、属的年龄和属的规模这三元组的分布进行了精确的随机分析。另外两个命题描述了在两种时间齐次随机设定下（具有恒定速率的线性出生-死亡过程，以及具有单点跳跃的纯出生过程），可能预期出现长尾分布（即 Yule 所识别的类型）的条件。Lambert 将 Yule 的模型视为一种瓮模型（urn scheme），并将其预测结果与另外两种瓮模型（Hoppe 瓮和 Simon 瓮）进行了对比分析。通过以两种方式（与前述两个命题的设定相关）扩展 Yule 瓮模型，该论文提出了在瓮规模的频率分布中出现长尾现象的条件。

Tavaré [13] 的综述首先简明扼要地总结了线性出生-死亡过程及其生成的树的随机特性（指出了完整树与重建树之间的区别）。随后，作者重点关注了在此设定下迁入过程（immigration processes）的影响，这一扩展可追溯到 20 世纪 40 年代的 Kendall。这引出了著名的尤因斯抽样公式（Ewens Sampling Formula），用于计算在给定时间总种群规模条件下，特定规模家族数量的计数。接着，文章通过更现代的视角，介绍了第二个应用——针对 R. A. Fisher 曾考虑过的一个生态过程。在论文的最后部分，Tavaré 展示了如何将近似贝叶斯计算（approximate Bayesian computation）应用于模拟细胞种群的出生-死亡过程，旨在推导突变率和分裂率参数的后验分布估计。

(b) 数学系统发育建模

下一组论文深入探讨了树的组合学方面。概率树模型通常与可能的树空间相关联，这些空间往往包含离散的树集合以及相关的连续分支长度集合。考虑离散结构随机方面的分析，对于理解具有生物学意义的树特征至关重要。

Steel [15] 的综述考察了不同随机模型对树形（tree shape）各个方面的影响。解释树的平衡性（tree balance）是一个热门话题，因为众所周知，大多数出生-死亡模型生成的系统发育树，通常比生物学家从实际数据中重建的树更加平衡（而在另一个极端，系统发育树的均匀分布则过于不平衡）。随后，该论文聚焦于生物多样性保护中的一个数学问题：我们能否预测当前因快速灭绝而导致的生物多样性丧失？生物多样性有多种衡量标准，其中一种简单但广泛使用的是 Dan Faith 的“系统发育多样性”（PD）指标。本文回顾了当前灭绝事件下出生-死亡树上 PD 的损失情况，并将其与一种较新的方法进行了比较，后者考虑了与 PD 损失相关的底层特征的损失，即在树的分支上叠加了一个离散特征增益和损失的模型。这两种模型得出了相似（但不完全相同）的预测结果，这些结果可以通过显式公式来描述。

仅考虑树的离散结构，Fuchs [16] 的综述解释了由 Yule 出生过程在离散树结构上诱导的概率模型（通常被称为树形的 Yule、Yule-Harding 或 Yule-Harding-Kingman 模型）与计算机科学中的随机二叉搜索树模型之间的等价性。特别是，由集合的排列的均匀分布构建的二叉搜索树，可以与标记历史（labelled histories，即产生 $n$ 个标记叶子的分支事件的可能序列）的均匀分布建立对应关系。由于随机二叉搜索树在算法运行时间的研究中已被详细探讨，因此可以使用理论计算机科学中的方法来推导系统发育学中的相应结果。一个有用的概念是“加法形状参数”（additive shape parameter），即树的某个函数可以通过三个量的和来获得：在其左子树上计算的函数值、在其右子树上计算的函数值，以及在其根节点处计算的一个量。Fuchs 提供了可以使用此概念推导出的数学系统发育学结果的示例，包括与树平衡性相关的几个指数的性质——Sackin 指数、cherry 指数和 cophenetic 指数。

Dickey & Rosenberg [17] 对标记历史进行了组合学研究，超越了 Yule 出生过程中的二叉树，扩展到了多叉树（multifurcating trees）。假设树的每个内部节点恰好有 r 个子节点，Dickey 和 Rosenberg 对多叉树的标记历史进行了多种枚举研究。特别是，他们计算了具有指定叶子数量的所有标记树拓扑结构上的 r-叉标记历史，以及可以与特定标记树拓扑结构相关联的 $r$-叉标记历史。他们还计算了在允许分支事件同时发生的设定下的 $r$-叉标记历史——提供了一个递归公式，用于在扩展经典场景的设定中枚举标记历史，该扩展包含两个推广：多叉性（multifurcation）和同时性（simultaneity）。这项研究开启的新方向提出了一些开放性问题。

Chauve 等人 [18] 的论文继续了对树（以及一类系统发育网络）的组合学研究。作者使用一种编码有根系统发育树的新方法来描述一种树重排操作（“HOP”算子），这反过来提供了一种测量系统发育树之间距离的新方法。与大多数基于重排操作的现有树度量（例如最近邻交换 NNI、子树修剪与重接 SPR、树二分与重连 TBR，这些通常计算上是 NP 难的）不同，这种新度量具有可在近线性时间内计算的显著特性，因此适用于大型数据集。作者将他们的度量与其他现有度量进行了比较，并展示了如何将其从树扩展到树-子网络（tree-child networks）类。

超越系统发育树，Bienvenu [19] 的综述概述了概率技术应用于研究随机系统发育网络的各种方式。通过聚焦于数学上易于处理的随机网络模型，该论文描述了如何使用随机思想来枚举和采样这些网络，从而补充了更传统的组合方法（如渐近枚举）。大树和网络的性质也可以使用概率方法来推导，例如 Sackin 和 B2 平衡统计量的极限分布。除了标准的概率技术（矩方法和 Stein-Chen 方法）外，该论文还指出了更近期方法的潜力，例如将某些类别的随机系统发育网络视为 Galton-Watson 树的“膨胀”（blowups）的概念。Bienvenu 描述了研究大型系统发育网络“几何”特性的两种有前景的方法。

(c) 系统发育模型下的统计与推断方法

四篇论文探讨了出生-死亡模型下的统计分析。Rannala & Yang [20] 的综述研究了对出生-死亡过程本身的物种形成率和灭绝率的推断。出生-死亡过程的一种推广是“广义出生-死亡模型”（generalized birth-death model），它允许物种形成率和灭绝率随时间变化，同时保持所有现存谱系共享这些速率的假设。Rannala & Yang 考虑了可识别性（identifiability）问题，即原则上是否有可能通过测量树中随时间存在的谱系数量，来推断随时间变化的物种形成率和灭绝率。通过回顾最新结果，他们计算了广义出生-死亡模型下各种结果的概率，表明该模型是不可识别的，因为参数向量的多个不同取值会产生相同的随时间变化的谱系（lineage-through-time）数据概率。Rannala & Yang 还讨论了该模型的修改版本，以允许速率呈分段常数而非任意变化。在这个放宽的模型版本中，参数受到了更多约束，从而实现了可识别性。

聚焦于离散树形，Kersting 等人 [21] 研究了在不同树形概率模型下树形平衡统计量的性质。每个统计量都可以从树的无标记形状中计算出来；将 Yule 模型作为树形的零假设模型，通过在替代模型下进行模拟，他们计算了每个统计量拒绝零假设的统计功效（power）。该研究列出了许多统计量和替代模型，并在不同条件下进行了分析。Kersting 等人 [21] 发现，虽然有时可以观察到趋势，但在他们考虑的各种设定中，没有单一的统计量始终具有更高的功效。该论文表明，许多树形平衡统计量在经验问题中仍将具有相关性，并提供了软件以促进其持续使用。

Teo 等人 [23] 的综述研究了将计算从树扩展到网络的概率模型。他们的重点不在于网络本身的演化，而在于性状沿网络的演化；影响性状的信息通过网络的多个路径在节点间传递。确定网络上性状模式的概率，扩展了树上性状模式的经典概率计算；执行这种扩展的核心思想是，将固定网络上性状的演化视为一个信念传播（belief propagation）问题，并借用图模型研究中的思想。Teo 等人考虑了涉及离散和连续性状的多种场景，既关注计算的逻辑，也关注其在参数推断中的应用。

(d) 系统发育模型在特定领域的应用

最后，五篇论文强调了 Yule 模型在不同生物学应用领域的影响。在各个生物学领域，类 Yule 模型通常被假设为系统发育树的生成模型，从而实现“系统发育动力学分析”（phylodynamic analysis）[24]（即基于这些树对种群动态——如物种形成率或传播率——进行量化）。这种方法的广泛应用始于将 Yule 模型扩展为出生-死亡模型，以纳入死亡和当前不完整的采样，从而用于系统发育动力学分析 [25]。正如 Pennell 和 MacPherson [12] 所讨论的，这一框架在当代物种的宏观演化研究中产生了重要影响。最近，随着流行病期间病原体序列顺序采样数据的出现，出生-死亡模型已被扩展到顺序采样（sequential sampling）[26]——这一建模特征也被用于宏观演化中顺序化石采样的建模 [27]。

在宏观演化领域，do Rosario Petrucci 等人 [28] 将出生-死亡模型的时间跨度采样推广（“化石出生-死亡过程”，FBD）应用于化石和现存物种数据。作者将 FBD 与所谓的“状态依赖的物种形成和灭绝过程” [29] 相结合，在该过程中，物种的出生或死亡取决于其性状，且所有可能的性状值构成一个有限集合（通常大小为二，对应于二元性状）。通过这种方式，不同的性状（从而不同的物种）可能具有不同的适应度。作者证明，除了现存物种数据外，结合使用化石数据可以显著提高依赖于性状的灭绝率估计的准确性，尽管在中性性状与出生-死亡率之间的虚假相关性方面仍存在挑战。

Veron 等人 [30] 强调，尽管经典的宏观演化模型假设物种形成是瞬间发生的，但更合理的解释是：物种形成有一个起始阶段，并在经过一段时间后完成——因此，种群内的微观演化过程会影响物种间的宏观演化过程。基于 Etienne 和 Rosindell [31] 以及 Etienne 等人 [32] 提出的“延长的物种形成”（protracted speciation）模型，该论文探讨了延长的物种形成对解释从系统发育树估计出的物种形成率的影响。基于数学推导的性质，作者用一个常见的时间变化出生-死亡过程来近似延长的出生-死亡模型，并分析了相应的物种形成率和灭绝率。他们强调，在解释趋向于现在的速率时必须小心，因为最近的物种形成事件尚未有时间完成，并表明过去的速率主要不受物种形成完成率的影响。这些结果为经验数据中观察到的“种群获得生殖隔离的速度与系统发育估计的物种形成率之间明显缺乏关联”的现象提供了一种潜在的解释。

Koelle 和 Rasmussen [33] 探讨了流行病期间病原体毒株的适应度变异，采用了与 do Rosario Petrucci 等人 [28] 的宏观演化研究相似的框架。对于病原体而言，适应度的差异（即个体间出生率和死亡率的差异）可能不仅仅归因于少数几种不同的状态。相反，每一次单一的突变都可能产生有害影响（增加死亡率或降低出生率）。迄今为止，只有考虑少量突变的方法是可用的 [34]。Koelle 和 Rasmussen [33] 探讨了在存在大量可能有害突变的情况下，现有中性系统发育动力学推断框架的稳健性。他们模拟了具有适应度效应的树，并应用中性系统发育动力学模型来推断潜在参数，如病毒增长率和根节点时间。对于所研究的场景，尽管忽略了突变的适应度效应，这些一般的流行病学参数仍能被可靠地估计。

最后，两篇论文将系统发育动力学框架应用于新颖的生物学领域。首先，Zwaans 等人 [35] 使用出生-死亡框架来模拟单细胞的分裂和死亡。在细胞生物学领域，系统发育树代表的是细胞分裂和死亡的谱系，而非演化树。最近的 CRISPR-Cas9 技术将条形码引入第一个细胞中，该条形码随时间积累随机变化，从而能够重建这些单细胞系统发育树。Zwaans 等人 [35] 引入了一个条形码演化模型框架，并将其与经典的出生-死亡模型结合，应用于斑马鱼早期发育的数据。

在第二篇应用系统发育动力学框架的论文中，Dumm 等人 [36] 改进了免疫学背景下 B 细胞树的系统发育推断。同样，出生对应于细胞分裂，死亡对应于细胞凋亡。作者对 GCtree（一种依赖于采样序列丰度的系统发育推断工具）进行了改进。他们专注于新型数据结构，并在基准测试研究中强调，计算运行时间仍然保持在可行范围内。

3. 展望

尤尔在统计学早期“世界漫游者”的学术风格有一个奇特的特点：他的几项工作，包括在社会科学中早期使用回归分析 [37]、早期使用统计分析进行文本作者身份鉴定 [38]，当然还有本卷所颂扬的用于演化下降的出生过程 [5]，最终都被公认为预示了大量的研究——尽管它们在相关的应用领域中被埋没了一段时间。回顾19世纪末和20世纪初，早期的树状数学与早期演化生物学是各自独立发展的事实，也许只有对科学问题有广泛兴趣且具备应用直觉天赋的数学家或统计学家，才能在这两者之间建立起最初的间接联系，即使演化生物学这一应用领域当时还未准备好利用这一洞见。

自20世纪后期发展为一个独特的领域以来，系统发育学中的数学建模传统已经在数学理论、统计推断方法以及在各种生物学环境下的应用方面，产生了丰富的研究成果。本主题文集发现，尤尔早期论文中已现端倪的许多问题 [12]——包括宏观演化参数估计和可识别性的挑战 [20,28,30]、利用系统发育树属性对物种分化模式进行推断 [15,21,33]，以及种群过程与系统发育学之间的交叉 [22,23,30]——最终在该领域崭露头角。这些论文阐明了最初用于宏观演化的出生过程在包括计算机科学和群体遗传学在内的许多领域 [13,16] 产生的影响，以及它对更广泛的概率论和统计学领域的贡献 [13,14]。本卷还揭示了超越系统发育建模最初几十年主题的现象中令人兴奋的趋势——包括多叉树 [17,22]、谱系依赖的物种分化过程 [28,33]、网络 [18,19,23] 以及现代生物学的新数据类型 [13,33,35,36]。我们希望，随着建模工作的网络迈入第二个世纪，本主题文集能够提供许多节点，使指导下一代系统发育建模研究的信息得以通过这些节点传递。

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