乌龟可以活到两百岁，人类也可以吗？

人类或许是唯一知道自己终有一死的生物。没有证据表明，其他动物知道自己活在世上的时间是有限的。自从意识到生命有限，这种认知便深深塑造了我们的文化、宗教与哲学。尽管我们制定人生计划、追求事业发展，过着仿佛来日方长的日子，但对死亡的恐惧以及超越死亡的渴望从未消失。

作为一个物种，我们已经在与死亡的较量中取得了长足进步。在现代社会，死于暴力、疾病和饥荒的人已经不像过去那样多。与此同时，医学的进步和生育率的大幅下降，也造就了日益老龄化的社会。65岁以上人口的比例迅速上升，而供养他们的劳动年龄人口却在减少。因此，理解衰老已经成为一个迫切的现实问题。如果我们能够延缓衰老带来的影响，老年人就有望在更长的时间里维持健康、独立和生产能力。

然而，在这样的公共卫生需求之外，还存在一个由来已久的梦想。如今，越来越多的科技界富豪投入巨资，试图实现的不只是延缓衰老，他们追求的是大幅延长寿命，甚至接近永生。但这真的可能吗？这些努力正把科学家推向生命科学最根本的谜题之一：死亡是否存在某种不可逾越的生物学必然？如果没有，我们是否有一天真的能永远活下去？

寿命的权衡

自然界中不同物种的寿命差异巨大，这表明衰老并非一成不变。各类物种虽然都是由相同的基本化学单元构成，寿命却相差悬殊。蜉蝣只能活几天，小鼠大约能活两年，弓头鲸和格陵兰鲨却能活上几个世纪。加拉帕戈斯象龟的寿命如此漫长，以至于今天还在岛上蹒跚爬行的一只象龟甚至可能曾在1835年见过查尔斯·达尔文（Charles Darwin）。

加拉帕戈斯象龟是已知寿命最长的陆生动物之一。图片来源：Pixabay

这些差异并非偶然。寿命与代谢关系密切。一般而言，体型较小的动物代谢速率较高、寿命较短；而体型较大的动物往往代谢较慢，寿命也更长。

自然选择并不在乎一个生物究竟能活多久，它青睐的是那些能够提高繁殖成功率的性状。每个物种都必须权衡如何将有限的资源分配给生长、繁殖和维持自身稳态。如果一只小鼠很可能在衰老之前就被饥饿或天敌夺走生命，那么即使它把更多资源用于延长寿命，也无助于繁衍更多后代。对小鼠而言，更有利的策略是快速生长、尽早繁殖。而对于鲸等大型动物来说，它们生长较慢、繁殖较晚，较大的体型也降低了被捕食的风险，因此把更多资源用于维持机体功能就更有意义。

同样的道理也能解释一些明显的例外。鸟类和蝙蝠通常比同体型的陆生哺乳动物活得更久，因为飞行不仅降低了被捕食的风险，也让它们能够在更大的范围内觅食，从而减少挨饿的可能。当更长期的生存有助于繁殖时，自然选择便会青睐衰老更慢的个体。

演化还可能保留一些年轻时有利、年老时却有害的基因。例如，一些在生命早期加快生长或预防癌症的基因，到了晚年反而可能促进衰老。这一衰老演化理论被称为“拮抗性多效性”。“多效性”是指一个基因可以产生不止一种作用，而“拮抗性”则意味着其中一些作用可能是有害的（或需要权衡取舍的）。按照这一理论，衰老本身并不是自然选择塑造出的适应性特征，而是演化过程中各种权衡带来的副产物。由此可见，每个物种都有自己的自然寿命上限。

那人类呢？过去150年里，得益于公共卫生、营养和医学的进步，人类的平均预期寿命几乎翻了一番。但最大寿命完全是另一回事。即使在几个世纪以前，也有人活到相当高龄。米开朗琪罗（Michelangelo）活了近90岁。目前有可靠记录的最长寿者是让娜·卡尔芒（Jeanne Calment），她在1997年去世，享年122岁。此后再没有人活到120岁以后。在现有的生物学限制下，人类似乎很难再多活很久了。若想真正突破这一界限，就必须从根本上改变衰老的生物学过程。

随着年龄增长，我们的肌肉量逐渐下降，力量、运动和平衡能力都会随之减弱。我们更容易疲劳，日常活动也变得吃力。慢性疾病越来越常见，抵抗感染的能力下降，认知功能也会衰退。这些表现只是细胞和组织功能逐渐衰退的外在迹象，而这种衰退又源于各种生物分子的变化和损伤，以及基因调控的改变。

过去，人们曾把衰老理解成一种简单的磨损，就像一台机器日渐破旧。但现代生物学揭示的图景要复杂得多。细胞拥有一整套精巧的系统来修复损伤、维持蛋白质稳态、回收细胞组分并调节代谢。因此，衰老并不仅仅是因为损伤日积月累，还因为那些原本负责抵御损伤、维持稳态的保护系统本身也会随着时间慢慢失灵。

衰老会在身体的许多系统中展现为一系列生物学标志，包括DNA损伤或改变、蛋白质质量和分布异常、线粒体功能障碍、对外界营养物质的响应能力下降、慢性炎症，以及干细胞数量减少。这些系统彼此之间联系紧密，一个环节出了问题，往往会波及其他许多环节。

阻止衰老

令人鼓舞的是，并不存在任何物理或化学定律规定这些过程无法改变。然而真正棘手的是，衰老实在是太复杂了。

迄今发现的最有效干预手段之一是热量限制。动物实验显示，在保证营养充足的前提下减少热量摄入，往往可以使动物更长久地保持健康，并显著延长寿命。热量限制还会抑制蛋白质合成，同时促进细胞自噬，这是细胞清除受损分子和细胞器并回收的过程。从线虫、果蝇到啮齿动物和灵长类动物，热量限制都能使其呈现出比实际年龄更年轻的生物学状态。不过，它的缺点也相当明显：持续的饥饿感、怕冷、伤口难以愈合，以及性欲下降，这些都让严格的热量限制难以长期坚持。

科学家也在寻找能够模拟热量限制效应，却没有这些副作用的药物。其中一种颇具希望的是雷帕霉素。这种化合物最初是在复活节岛（原住民称为拉帕努伊岛）的土壤样本中发现的。它作用于一个名为TOR（或mTOR）的细胞通路，这一通路参与调控生长和代谢。在小鼠中，雷帕霉素能够延长寿命，改善多项健康指标。然而，它同时也是一种免疫抑制剂，可能增加感染风险，并带来长期用药的安全隐患。目前，研究人员正在探索能否降低剂量，或者开发雷帕霉素的化学类似物，希望保留它的益处，同时避免可能的隐患。

另一种同样广受关注的药物是二甲双胍，这种药物常用于治疗糖尿病。它作用于线粒体中参与呼吸的一种蛋白，并由此间接影响与热量限制有关的通路。不过，二甲双胍对健康人是否有益，目前的证据并不一致。近年来用于治疗糖尿病和肥胖的胰高血糖素样肽-1（GLP-1）类药物，似乎也能给包括大脑在内的多个器官带来益处，但它们同样存在副作用，例如肌肉流失。若要把二甲双胍或GLP-1类药物用于抗衰老，还需要经过严格的临床试验。

抗衰老研究的另一个重要方向是细胞衰老。当细胞遭受损伤或压力时，有时会进入一种特殊的衰老状态：它们停止分裂，同时开始分泌炎症分子。在生命早期，这种反应其实有不少好处，它参与正常发育，帮助伤口愈合，也有助于预防癌症。但随着年龄增长，衰老细胞产生和积累的速度逐渐超过了身体清除它们的能力。由此引发的炎症会导致全身各处的组织功能障碍。在小鼠中，清除衰老细胞能够改善许多衰老的表现，这一发现也催生了所谓“衰老细胞清除药物”（senolytic drug）：这类药物试图有选择地除去衰老细胞。目前，一些候选药物已经进入针对骨关节炎、纤维化等衰老相关疾病的试验。除了确保药物安全之外，另一个难题是如何把握分寸：衰老细胞自有其生物学作用，如果不加区分地全部清除，也可能引发新的问题。

另一个堪称离奇的实验，则激发了科学家对另一种抗衰老策略的兴趣。在一种名为“异体共生”的实验中，研究人员通过手术把两只大鼠连在一起，让它们共享血液循环。与年轻大鼠相连的老年大鼠，比与同龄大鼠相连的老年大鼠活得更久。这类发现后来甚至催生了一批公司，向顾客提供年轻供者的血浆输注。至今没有令人信服的证据证明，这种做法能够延缓人类衰老。尽管如此，这些实验促使科学家系统寻找血液中随年龄变化的因子，其中一些或许就具有医疗价值。

逆转衰老

上述大多数方法的目标，都是让衰老变慢一点。还有一个更激进的目标：逆转衰老。这种可能性源自跨越数十年的一系列发现，核心是早期胚胎细胞具有惊人的可塑性。这类细胞被称为多能干细胞，能够分化形成身体中的任何一种组织。

1958年，英国生物学家约翰·戈登（John Gurdon）证明，把蝌蚪体细胞的细胞核移入卵细胞，可以重新培育出一只完整的青蛙。1997年，克隆羊多莉又证明，哺乳动物理论上也可以克隆。不过，究竟怎样才能让一个成年细胞重新回到类似早期胚胎的状态，当时仍不清楚。

一项重大突破出现在2006年。日本生物学家山中伸弥发现，只需激活四个基因，就能把成年细胞转变为多能干细胞。这四种基因对应的转录因⼦后来被称为“山中因子”。这随即引出了一个诱人的设想：如果细胞的年龄可以重置，那么衰老本身会不会也能逆转？

然而，在成年个体中实施完全重编程十分危险，因为产生的多能细胞可能形成畸胎瘤。因此，研究人员开始探索部分重编程的可能性：只短暂激活山中因子，让细胞在保持原有身份的同时，重新获得一些年轻细胞的特性。小鼠实验的结果相当引人瞩目。接受处理的动物在组织功能和生物年龄指标上均有所改善。在一项实验中，研究人员利用病毒载体把山中因子送入眼内，据报道成功使受损视神经再生。如今，科学家正在开展临床试验，看看这种方法能否逆转视网膜或视神经的退行性变化。

不过，前方仍有巨大的障碍。现有方法通常依赖基因递送系统，并不适合在人群中广泛使用。重编程的效果常有差异，同一器官中，可能只有一些细胞发生了改变，另一些却没有。不同器官的衰老速度也并不相同，很可能需要分别进行靶向干预。因此，研究人员正在寻找更安全、更容易控制的方法，包括利用小分子化合物，在不导入新基因的情况下实现类似的重编程。

只要事故、自然灾害、疾病和战争仍然能够夺去人的生命，真正的永生就无从谈起。在可预见的未来，人类活上几百年恐怕也依然不太可能。或许，我们可以把生命想象成一场永不散场的宴会：每个人来到席间，最终也都会离席。能够参与其中，本身已是一种幸运。趁还坐在席间，不妨好好享用眼前的盛宴。

本文来自微信公众号“环球科学”。如需转载，请在“环球科学”后台回复“转载”，还可通过公众号菜单、发送邮件到newmedia@huanqiukexue.com与我们取得联系。相关内容禁止用于营销宣传。

撰文 | 文卡·拉马克里希南（Venki Ramakrishnan）

翻译｜刘颖（北京大学未来技术学院教授、副院长，主要从事细胞应激与稳态调控、营养感知及衰老相关研究）

来源：环球科学

编辑：Karlwater

转载内容仅代表作者观点

不代表中科院物理所立场

如需转载请联系原公众号