破困局 达新境：一例 KRAS G12C 突变局部晚期直肠癌，新辅助三药转化治疗后降期达 PR 并成功根治手术

*仅供医学专业人士阅读参考

KRAS G12C 抑制剂联合抗 EGFR 单抗与 mFOLFOX6 三药转化治疗，原发灶与肝可疑转移灶显著退缩，降期达 PR 并成功手术切除

精准靶向时代下，KRAS G12C 突变局部晚期直肠癌曾因缺乏有效靶向药物、且常合并局部外侵与远处可疑转移而陷入"强攻毒性大、观望难控瘤"的两难。如何在保证根治机会的同时，为肿瘤负荷高、合并代谢基础病的患者争取降期与 R0 切除，是直肠癌转化治疗的核心命题。

本期分享一例 64 岁女性、直肠乙状结肠中分化腺癌伴肝 S4 段可疑转移灶、KRAS G12C 突变患者：先行 mFOLFOX6 为基础的新辅助，基因检出 KRAS G12C 后升级为 mFOLFOX6 + 西妥昔单抗 + 氟泽雷塞三药方案，肿瘤标志物大幅回落、原发灶与肝灶显著退缩，RECIST 评估达部分缓解（PR），经 MDT 再评估后顺利完成腹腔镜根治手术，术后病理 pT3N0、TRG 2 级，为局部晚期 KRAS G12C 突变直肠癌的转化治疗提供了可借鉴的实践路径。

病例介绍

1.基本情况

基本信息：女性，64 岁。

主诉：大便习惯改变半年余。

现病史：患者 5 月前出现进食后排便困难，伴里急后重，无腹痛、便血及发热等不适。2026-04-13 至外院就诊：胃镜示反流性食管炎（LA-A）、糜烂性胃炎、十二指肠憩室；肠镜示直肠 CA、结肠息肉，病理提示黏膜病损；腹部 X 线考虑存在肠梗阻表现。为求进一步诊治就诊于我院。

既往史：2 型糖尿病。

家族史：否认家族遗传性疾病病史。

2.专科体检

神清，精神可，生命体征平稳。皮肤无皮疹及出血点，全身皮肤黏膜无黄染，无浅表淋巴结肿大，无 Virchow's 淋巴结，无脐周质硬结节。心率 79 次/分，心律齐，未闻及病理性杂音。腹平坦，全腹软，全腹无压痛、反跳痛，未触及腹部包块，肝脾肋下未扪及，无移动性浊音，Murphy's 征（−），肠鸣音正常。双下肢无水肿。肛门指检：肛管直肠表面光滑，未及异常，无退出指套染血。

3.实验室检查

血常规：Hb 132 g/L；WBC 9.17×10⁹/L；PLT 395×10⁹/L。

生化：血钾 2.79 mmol/L（偏低），前白蛋白 82 mg/L，ALB 36 g/L（↓），余指标均正常。

肿瘤标志物：CA19911393.4 U/mL，CEA>926 ng/mL，CA125 46.8 U/mL，AFP 正常。

初诊时 CA199、CEA 显著升高，且存在低钾、低前白蛋白，提示肿瘤负荷高并合并代谢/营养异常，需在转化治疗同时积极纠正内环境。

4.影像学检查

直肠–乙状结肠 CT（2026-04-15）：直肠–乙状结肠管壁增厚，伴不均匀强化；直肠–乙状结肠占位，拟 MT（恶性肿瘤）可能。

【初诊直肠–乙状结肠 CT（2026-04-15）】

直肠 MR：乙状结肠占位、穿透直肠上段形成内瘘并累及腹膜反折，拟直肠癌（mrT4aN2）；MRF（+）；EMVI（+）；左侧闭孔区及髂内远端区可疑转移性淋巴结显示。

肝脏 CT：肝脏形态大小正常，肝内数枚低密度灶，肝右叶者边缘欠清，增强后似轻度强化；余增强后未见明显强化。肝小低密度灶，性质待排。

肝脏 MR（2026-04-22）：肝 S4 段异常信号影，呈 T1W 低、fsT2W 高（中间低信号），DWI 信号环状增高，对应 ADC 信号减低，增强后环状强化；肝 S4 段异常信号，转移可能。

【肝 S4 段 MR（2026-04-22），提示可疑转移灶】

5.病理与基因检测

肠镜（2026-04-20，我院复查）：直肠距肛缘 10 cm 可见增殖性病灶阻塞肠腔，镜身无法通过，局部活检 2 块；肛门口内痔。影像学诊断：直肠增殖性病灶阻塞肠腔、内痔。

病理：（直肠）溃疡及较多坏死渗出内见破碎高级别腺上皮内瘤变，局部肉芽组织增生，肉芽组织见少量异型腺体。

基因检测（2026-07-01）：KRAS G12C 突变，MSS（微卫星稳定）。

6.临床诊断与MDT评估

我院组建胃肠外科、肿瘤内科、放疗科、消化内科、内镜中心、病理科、临床营养科等多学科 MDT 团队（定时、定点、定人、定科室）。

第一次 MDT：评估为进展期直肠癌（cT4N2M0），伴肝 S4 可疑转移灶；目标——缩小肿瘤、争取根治手术；方案——新辅助（化疗 + 靶向治疗）。

7.治疗经过

2026-05-08 起：mFOLFOX6 方案化疗 4 次。

2026-07-01：基因检测回报 KRAS G12C 突变、MSS。

2026-07-08 起：方案升级为mFOLFOX6 + 西妥昔单抗 + 氟泽雷塞，其中氟泽雷塞450 mg 口服、每日 2 次（3 片 Bid，每片 150 mg），治疗 2 次。

氟泽雷塞（达伯特，IBI351/fulzerasib）为我国自主研发的口服高选择性 KRAS G12C 抑制剂，II 期推荐剂量 600 mg Bid；本例采用 450 mg Bid（首次减量档），在保留活性的同时兼顾耐受性。不良反应：皮疹（可控）。

8.疗效评估

肿瘤标志物（治疗后）：CA199由11393.4 → 32.6 U/mL，CEA 由>926 → 2.12 ng/mL，CA125 由46.8 → 10.6 U/mL，AFP 始终正常——三项标志物均显著回落至接近/处于正常范围。

营养指标恢复正常，低钾血症被纠正。

【 CA199 / CEA / CA125 治疗前后变化趋势图】

影像学复查（转化治疗后）：

直肠–乙状结肠 CT：占位较前片（2026-04-15）缩小。

直肠 MR：直肠上段占位，拟直肠癌伴黏液分泌（ycT4N1）；MRF（−）；EMVI（+）；左侧髂内动脉远端血管区一枚肿大淋巴结显示；双侧腹股沟未见肿大淋巴结。

肝脏 CT：肝脏左叶小稍低密度影，性质待排，较前片（2026-04-15）缩小。

肝脏 MR：肝 S4 段异常信号、转移可能，较前片（2026-04-22）明显缩小。

【转化治疗前后直肠 MR / 肝 MR 对比】

RECIST 判效：原发灶、区域淋巴结缩小，评估为PR（部分缓解）。

9.手术及术后病理

第二次 MDT：治疗后再评估疗效，并评估手术可行性与安全性，确认可手术切除。

手术方案：腹腔镜直肠–乙状结肠部分切除术；腹腔镜腹腔淋巴结清扫术；暂时性结肠造口术。

手术时间：2026-08-17。

术后大体：肠管一段长 15.5 cm、周径 3.5 cm；见两处溃疡型肿块（多灶癌）：A 2.5×2.0×1.5 cm（绕肠管 2/5 周）、B 2.5×1.0×1.0 cm（绕肠管 1/5 周）；肠旁结节 14 枚（直径 0.3–1.0 cm）；盆腔腹膜结节 1 枚（1.7×1.2×0.8 cm，囊性）。

术后病理补充：乙状结肠切除标本；腺癌伴黏液分泌，中分化；侵犯浆膜下层（T3）；脉管癌栓（−）、神经侵犯（−）；切缘（−）；区域淋巴结无转移（N0，0/14）；肿瘤出芽低级别；治疗后肿瘤退缩分级（TRG）2 级（部分退缩，残留肿瘤少于纤维化间质）；pTNM 分期T3N0Mx。

免疫组化：PMS2（+）、MLH1（+）、MSH2（+）、MSH6（+）（错配修复蛋白完整，MSS 一致）；Ki67（约 80%+）；EGFR（+）；CK7（−）；CDX-2（+）。

病例总结

本例为 64 岁女性，初诊直肠乙状结肠中分化腺癌（伴黏液分泌），局部外侵明显（mrT4N2、MRF+、EMVI+），并见肝 S4 段可疑转移灶，肿瘤标志物 CA199、CEA 极度升高，同时合并 2 型糖尿病、低钾及低前白蛋白。经 MDT 多学科讨论，先行以 mFOLFOX6 为基础的新辅助，基因检出KRAS G12C 突变、MSS后，及时升级为mFOLFOX6 + 西妥昔单抗 + 氟泽雷塞三药转化方案。

治疗后肿瘤标志物"悬崖式"回落（CA199 11393.4→32.6，CEA >926→2.12），原发灶、区域淋巴结与肝可疑转移灶均显著退缩，RECIST 达 PR；经再次 MDT 评估顺利完成腹腔镜根治手术，术后病理示pT3N0、TRG 2 级，区域淋巴结 0/14 阴性，实现从 cT4N2M1 到 pT3N0Mx 的显著降期与 R0 切除。全程主要不良反应为皮疹，总体可控。该病例体现了以 KRAS G12C 抑制剂氟泽雷塞为核心的精准转化治疗，在高肿瘤负荷局部晚期直肠癌中的降期价值与良好安全性。

专家点评

本病例是一例具有代表性的KRAS G12C 突变局部晚期直肠癌转化治疗实践。患者初诊即呈 cT4N2、MRF 与 EMVI 阳性，且合并肝 S4 段可疑转移灶，肿瘤负荷高、局部外侵重，传统单纯新辅助化疗实现降期与 R0 切除的难度较大；同时患者合并 2 型糖尿病与低钾、低蛋白等内环境异常，对强化疗的耐受性亦需审慎考量。

本例的亮点在于MDT 全程主导下的"基因驱动、动态调整"策略：先以 mFOLFOX6 为 backbone 控制局面，待基因检测结果回报 KRAS G12C 突变后，迅速把方案升级为 mFOLFOX6 + 抗 EGFR 单抗 + KRAS G12C 抑制剂三药联合。这一调整具有明确的机制合理性——KRAS G12C 抑制剂氟泽雷塞精准阻断突变 KRAS 下游致癌信号，与西妥昔单抗形成"RAS–EGFR 双通路"协同抑制，mFOLFOX6 则提供细胞毒基底，三者协同有望放大缩瘤效应，为局部晚期、高负荷病灶争取降期窗口。

从结果看，三药方案迅速带来 CA199、CEA 的"悬崖式"下降与影像学的显著退缩，RECIST 达 PR，并最终转化为可手术切除的机会：术后病理 pT3N0、TRG 2 级、淋巴结 0/14，提示治疗确实产生了实质性的肿瘤消退。值得注意的是，氟泽雷塞在此以 450 mg Bid（首次减量档）给药，在保持疗效的同时将主要不良反应控制在皮疹这一可控范围内，体现了个体化的剂量管理思路。

当然，本例肝 S4 病灶初诊为"转移可能"，经转化治疗后病灶较前明显缩小，提示化疗联合KRAS G12C抑制剂和EGFR TKI治疗有效、外科医生采取分期手术方案，后续将进行肝脏病灶的外科治疗；KRAS G12C 抑制剂在直肠癌新辅助/转化治疗中的最佳组合、剂量与疗程，也仍需更多前瞻性循证支持。总体而言，该病例提示：以氟泽雷塞为核心的精准靶向联合方案，可作为 KRAS G12C 突变局部晚期直肠癌转化治疗、争取根治手术的可行路径之一，值得在规范框架下进一步探索与积累。

专家简介

黎皓 教授
上海交通大学医学院附属瑞金医院

• 上海交通大学医学院附属瑞金医院肿瘤科副主任医师，瑞金医院舟山分院肿瘤中心副主任，舟山分院肿瘤科执行主任。医学博士。

• 中华医学会肿瘤姑息治疗委员会青委委员

• 中华医学会肿瘤学分会早诊早治学组委员

• 中国研究型医院学会精准医学与肿瘤MDT专业委员会委员

• 上海市医学会临床流行病学和循证医学分会委员

• 上海市医学会临床药学专科分会抗肿瘤专业学组委员

• 上海市抗癌协会肿瘤精准治疗专业委员会委员

• 上海市抗癌协会癌症康复与姑息治疗专业委员会青委委员

• 上海市抗癌协会多原发和不明原发肿瘤专业委员会委员

• 《内科理论与实践》杂志编委

• 2007-2008年赴美国纽约纪念史隆-凯特琳癌症中心（Memorial Sloan-Kettering Cancer Center, MSKCC），在诺贝尔生理学或医学奖得主James Allison的免疫学实验室任访问学者，从事抗免疫检查点治疗的研究。主持或参与国家、市部级科研项目4项，发表论文二十余篇，参编著作4部。

• 专业特长：消化道肿瘤的靶向治疗、免疫治疗以及胃癌发生发展分子机制的研究。

参考文献

[1] Strickler JH, et al. Prevalence of KRAS G12C Mutation and Co-mutations and Associated Clinical Outcomes in Patients With Colorectal Cancer: A Systematic Literature Review. Oncologist. 2023;28(11):e981-e994.

[2] Yuan Y, et al. Efficacy and safety of IBI351 (fulzerasib) monotherapy in KRAS G12C inhibitor-naïve Chinese patients with KRAS G12C-mutated metastatic colorectal cancer: a pooled analysis from phase I part of two studies. Signal Transduct Target Ther. 2025;10:241.

[3] Gregorc V, et al. Fulzerasib plus cetuximab in first-line KRAS G12C-mutated non-small-cell lung cancer (KROCUS): a single-arm, multicentre, phase 1b/2 trial. Lancet Oncol. 2026;27(4):432-441.

本文为病例分享与学术讨论用途，具体诊疗请遵循最新临床指南与个体化原则。

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