乳腺癌 CDK4/6 抑制剂耐药？别慌！3类方案精准续命（干货，请收藏！）

在漫长的抗癌路上，每一点平稳都值得珍惜，可突如其来的变故，总让人猝不及防。

我有个朋友，4年前确诊 HR+/HER2 - 乳腺癌，手术后使用“CDK4/6 抑制剂 + 内分泌治疗”方案。几年里，病情控制得很稳妥，她慢慢找回了生活的节奏，甚至开始期待每一次复查后的平静日常。

可上周的复查结果，却打破了这份安稳 —— 医生告知，病情出现了进展，之前的治疗方案已经耐药了。

听到消息的那一刻，她心里满是慌乱与迷茫，那些好不容易积攒起来的勇气，仿佛瞬间被打散。看着她辗转难眠、反复追问“接下来该怎么办”的样子，我想着或许可以整理一份这个领域的最新研究进展。

这不是诊疗建议，只是一份温暖的科普分享，希望能给有相似困惑的人一点参考，也愿每一个在困境中的人，都能少一点无助，多一丝底气。

特别想提醒大家：癌症治疗从来没有统一答案，每个人的病情、身体状况都有着独特性。具体的治疗方向，一定要依托正规三甲医院的诊疗程序，让专业医生全面评估后再确定，这才是对自己最负责的选择。

愿每一份坚持都不被辜负，每一个勇敢抗癌的人，都能在迷茫中找到属于自己的光亮。

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CDK4/6 抑制剂如何用于乳腺癌一线治疗？

说起女性健康里的 “头号威胁”，乳腺癌绝对要算一个。其中最常见的是激素受体阳性（HR+）、人表皮生长因子受体 2 阴性（HER2-）的类型，简称 HR+/HER2-，差不多每 10 个乳腺癌患者里，就有 7 个是这种情况。

以前对付这类疾病，早期靠分泌治疗，晚期靠化疗。CDK4/6 抑制剂的出现，彻底改写了治疗局面，不但建立了 HR+/HER2 - 晚期乳腺癌一线治疗的“新标准”，而且可以让一些早期患者也能在辅助治疗中用上CDK4/6抑制剂。

• 场景一：晚期/ 转移性患者（核心一线场景）

无论患者是否绝经，只要初治或既往未接受过系统性内分泌治疗，一线首选“CDK4/6 抑制剂 + 内分泌治疗”，而非单用内分泌治疗。

• 联合方案示例：
• • 绝经后：哌柏西利 / 瑞博西利 / 阿贝西利 + 芳香化酶抑制剂（AI，如来曲唑）；或联合氟维司群。
  • 绝经前：哌柏西利 / 阿贝西利 + 卵巢功能抑制（戈舍瑞林）+ AI/他莫昔芬。

• 场景二：早期患者（辅助治疗场景，仅限于复发风险高的患者）

高复发风险的早期患者（如肿瘤较大、淋巴结阳性数多、反映肿瘤增殖速度的Ki-67 指数高等），术后做辅助内分泌治疗时，可加用CDK4/6抑制剂（目前仅阿贝西利获批），同样直接联合，不用先单做内分泌治疗。

这里必须划重点：CDK4/6抑制剂不是早期患者的“常规药”，低复发风险人群（比如淋巴结没转移、肿瘤小、Ki-67低），指南仍推荐单纯内分泌治疗，不用额外加药。

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使用了CDK4/6抑制剂，但还是耐药了，怎么办？

即便一线“CDK4/6 抑制剂 + 内分泌治疗” 效果显著，HR+/HER2 - 转移性乳腺癌患者仍可能面临耐药问题。既往临床治疗主要依赖内分泌治疗和化疗两大策略，但相关方案均存在显著局限性：

• 序贯内分泌单药治疗：通过更换不同作用机制的内分泌药物（如从芳香化酶抑制剂转换为氟维司群）尝试控制病情，但单药治疗的无进展生存期（PFS）普遍较短，临床获益有限；
• 内分泌联合治疗：尽管通过药物联用策略提升治疗效果，但伴随而来的是毒性显著增加。临床数据显示，约25%的患者因难以耐受不良反应而被迫中断治疗；
• 传统化疗:虽可在一定程度上延缓肿瘤进展，但疗效持续时间有限，且因显著的毒副作用，严重影响患者生活质量。

随着药物研发进展，耐药后的治疗选择已更加丰富，精准性和安全性也大幅提升：

• 口服新一代SERD选择性雌激素受体降解剂）：相比传统注射剂型，口服 SERD 不仅使用更便捷，还能更高效地降解雌激素受体，提升治疗有效性，为不耐受注射或传统内分泌治疗无效的患者提供新方向；
• ADC 治疗（抗体药物偶联物）：针对 HER2 低表达等以往难以精准靶向的人群，ADC 药物能精准定位肿瘤细胞并释放细胞毒性药物，在减少对正常细胞损伤的同时，提升治疗效果，成为耐药后的重要选择；
• 针对特定突变基因的靶向治疗：通过基因检测明确耐药相关突变（如

PI3K、AKT、等基因突变）后，可选用对应的靶向药物（如PI3K抑制剂、AKT抑制剂），实现 “精准打击”，进一步延长患者生存期。

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耐药后三类治疗方案详细梳理

1️.内分泌治疗（±CDK4/6 抑制剂）

在出现进展的患者中，其中约 40% 会有 ESR1 基因突变，这也是目前临床中最常见的耐药原因。如果患者属于ESR1突变阳性，可选新型SERD ,口服用药。

✅Elacestrant（新型口服SERD，每日一次，无需注射，2023年已获FDA批准）[1]

• 在III 期 EMERALD 试验中，针对ER 阳性、HER2 阴性晚期 / 转移性乳腺癌，作为二或三线治疗时，无进展生存期（PFS）优于标准内分泌单药治疗；

• 临床研究结果：EMERALD 试验显示对 ESR1 突变患者显著延长

PFS：

o既往 CDK4/6 抑制剂治疗≥18个月：Elacestrant 组 PFS 8.6 个月 vs 标准组 2.1 个月（降低53% 进展 / 死亡风险）。

o既往 CDK4/6 抑制剂治疗≥12个月：Elacestrant 组 PFS 8.6 个月 vs 标准组 1.9个月（降低59% 进展 / 死亡风险）

o既往 CDK4/6 抑制剂治疗≥6个月：Elacestrant 组 PFS 4.1 个月 vs 标准组 1.9 个月。

• 在整体治疗人群中，因为包括无ESR1突变者，Elacestrant效果就不如有ESR1突变者：

o既往 CDK4/6 抑制剂治疗≥18个月：Elacestrant 组 PFS 5.5 个月 vs 标准组 3.3 个月（降低30% 进展 / 死亡风险）。

o既往 CDK4/6 抑制剂治疗≥6个月：Elacestrant 组 PFS 2.8 个月 vs 标准组 1.9 个月。

o既往 CDK4/6 抑制剂治疗< 6 个月：两组 PFS 均较差，无明显差异。

• 适用人群：Elacestrant适合“内分泌敏感肿瘤患者”，目前以“既往CDK4/6抑制剂治疗时长”为临床判断标准（推荐≥6个月，优选≥12 个月）。

✅Imlunestrant（口服SERD，2025年9月获FDA批准）

• Imlunestrant也是一种口服SERD。支持Imlunestrant 获得FDA批准的是EMBER-3临床试验[2]。参试者需满足以下核心条件：经芳香化酶抑制剂治疗（单药或联合 CDK4/6 抑制剂）后，出现疾病复发或进展；

o对于早期患者：疾病复发或进展，需发生于新辅助治疗期间、辅助治疗期间，或辅助治疗结束后12 个月内；

o对于晚期患者：疾病进展，需发生于一线治疗期

• Imlunestrant单药：仅对ESR1 突变的 ER+、HER2 - 晚期乳腺癌患者，PFS 显著优于标准内分泌治疗（延长 2.6 个月）；全体患者中无显著获益。

• Imlunestrant+Abemaciclib联合治疗：无论患者是否携带ESR1突变，PFS 均显著优于 Imlunestrant 单药（中位 PFS 延长 3.9 个月），且安全性可控。

• 虽然联合治疗比Imlunestrant单药治疗效果更好，但是联合治疗的3 级及以上不良事件（AE）发生率也更高，这也是值得关注的：

oImlunestrant 单药：17.1%（主要为贫血 2.1%、中性粒细胞减少 2.1%）

o标准治疗内分泌治疗：20.7%（主要为贫血 2.8%、中性粒细胞减少 1.9%）

o 联合治疗：48.6%（主要为中性粒细胞减少19.7%、腹泻 8.2%、贫血 7.7%）

2.内分泌联合靶向治疗（如仍对内分泌敏感）

PI3Kα抑制剂：

适用者：有PI3K通路激活（如PIK3CA突变）。在HR阳性、HER2阴性乳腺癌患者中，大约40%会发生PIK3CA突变。

✅阿培利司（Alpelisib，PI3Kα抑制剂，FDA2019年批准）+氟维司群（fulvestrant，选择性雌激素受体下调剂）

• SOLAR-1试验证实对PIK3CA突变者有效 [3]

o无进展生存期：阿培利司联合氟维司群组的为11.0个月，而安慰剂联合氟维司群组为5.7个月，进展风险降低35%

oORR：阿培利司联合氟维司群组的为26.6%，而安慰剂联合氟维司群组为12.8%

o无效人群：无PIK3CA突变者。中位 PFS，试验组 7.4 个月vs 对照组5.6 个月

• 注意副作用：高血糖、皮疹等。

AKT抑制剂：

适用者：AKT通路改变者。

✅Capivasertib（卡帕塞替尼，AKT抑制剂，FDA2023年批准） + 氟维司群

• CAPItello-291试验显示显著延长PFS[4]：

o无进展生存期：在AKT通路改变的人群中，试验组7.3个月 vs.对照组3.1个月；在总人群中，试验组7.2个月 vs. 对照组3.1个月。

o基因检测：PIK3CA和AKT1的激活突变以及PTEN基因的失活改变（中国采用Burning Rock Biotech公司的OncoScreen Plus检测）。肿瘤在这三个基因中至少有一个符合条件的改变的患者被纳入AKT通路改变人群。

o虽然总人群中也看到治疗获益的优势，但主要是由AKT通路改变的人群贡献。如果单独看AKT通路未改变的人群，试验组mFPS 5.3个月 vs. 对照组3.7个月，两组差异没有显著性（HR 0.79， 95% CI 0.61 -1.02）。FDA批准的适应人群，是AKT通路改变的人群。

o不良事件：腹泻、皮疹、高血糖

mTOR抑制剂：

✅依维莫司（Everolimus，mTOR抑制剂） + 依西美坦（exemestane，芳香化酶抑制剂）（FDA2012年批准组合方案）

• BOLERO-2研究验证PFS获益（中位PFS 延长 4.6 个月，P<0.0001），但OS获益并不显著。

• 试验组（EVE+EXE）中位 OS 31.0 个月 vs. 对照组（PBO+EXE）中位OS 26.6 个月，风险比（HR）：0.89（95% CI：0.73-1.10）； P

值 = 0.14（OS改善无统计学显著差异）。[5]

3.化疗（包括ADC）

适用人群：

• 内分泌耐药明显

• 快速进展或出现内脏危象（如肺转移有症状）

可选药物包括：

• 单药化疗：paclitaxel ，Nab- paclitaxel，capecitabine, vinorelbine, eribulin等。但从疗效看，化疗目前已经被ADC药物所取代。

• ADC：（靶向化疗）

若患者HER2-low，可考虑：

✅Trastuzumab deruxtecan(T-DXd)：

FDA2025年1月批准T-DXd用于HER2低表达或HER2超低表达转移性乳腺癌患者。

• HER2低表达标准：IHC 1+或IHC 2+/ISH-；
  

• HER2超低表达标准：IHC 0，但伴随膜染色。

值得一提的是，在此前被定义为“HER2阴性”的乳腺癌 中，约85-90% HR阳性患者可适用于T-DXd靶向治疗。

更需要提醒的是，在最初HER2检测结果为IHC 0的患者中，近三分之二在中心实验室复测后，归类为HER2低表达或HER2超低表达。

因此，即便之前被定义为HER2 IHC 0的患者,可以考虑复测HER2 IHC结果，看看是否有使用T-DXd的机会。

• 临床结果：DESTINY-Breast06临床研究表明，对于尚未接受过化疗的HER2低表达或HER2超低表达转移性乳腺癌患者，T-DXd治疗的中位PFS为13.2个月，化疗为8.1个月。与化疗相比，T-DXd将疾病进展或死亡风险降低36%（HR=0.64；95%置信区间[CI]：0.54-0.76；p<0.0001）。T-DXd客观缓解率（ORR）为62.6%，化疗组为34.4%

✅Trop2 ADC：戈沙妥珠单抗（sacituzumab govitecan）

• 戈沙妥珠单抗是一种抗体药物偶联物（ADC），是外挂了SN-38的抗 Trop-2 单克隆抗体。SN-38是拓扑异构酶抑制剂伊立替康的活性代谢产物。Trop-2 在约 80% 乳腺癌中高表达。

• III期临床研究 ASCENT-07 评估戈沙妥珠单抗作为 HR+/HER2 阴性转移性乳腺癌患者在接受内分泌治疗后的一线治疗方案。在该临床试验中，内分泌治疗也可包括 CDK2/6 抑制剂治疗。对于转移性疾病，入组要求是一线内分泌治疗（±CDK4/6 抑制剂）开始后 6 个月内 PD；对于辅助内分泌治疗（含 CDK4/6 抑制剂），入组要求是治疗开始后 24 个月内疾病复发，且转移性治疗方案中不再适合额外内分泌治疗。2025年 11 月，吉利德宣布该临床试验未能达到其 PFS 主要终点。（说人话：如果患者还未接受过化疗，不适合直接使用戈沙妥珠单抗）

• 在二线治疗中（即患者至少接受过一种既往内分泌治疗、一种紫杉烷类药物和一种 CDK4/6 抑制剂治疗，同时针对转移性疾病接受过 2-4 种既往化疗方案治疗），TROPiCS-02 试验初步分析显示，戈沙妥珠单抗相比化疗显著改善无进展生存期（PFS，中位 5.5 vs 4.0 个月，HR 0.66，p=0.0003）

o总生存期（OS）最终分析显示，戈沙妥珠单抗显著改善 OS，中位 OS 14.4 vs 11.2 个月（HR 0.79，95% CI 0.65-0.96，p=0.020），实现3.2 个月的中位 OS 延长，相对死亡风险降低21%。[6]

o12个月OS率：61%（戈沙妥珠单抗）vs 47%（化疗），18个月OS率：39% vs 32%；24个月OS率：25% vs 21%，均为戈沙妥珠单抗组更优。[6]

o NCCN指南推荐，若患者不适合曲妥珠单抗 - deruxtecan，戈沙妥珠单抗可作为HR+/HER2 - 转移性乳腺癌的2线治疗首选方案，也可用于2 线以上治疗；

以上，是我们对HR 阳性、HER2 阴性乳腺癌治疗研究进展的梳理与分享。

医学研究一直在不断推进，相关的官方治疗指南也会随之动态更新。若文中有疏漏或不当之处，也欢迎大家多多指正，我们一起在科普中传递更准确的信息。

如果大家对参与临床试验有兴趣，不妨扫码了解目前正在开展的相关研究 —— 或许这能为抗癌之路多添一个选择，多一份希望。

参考文献：

1. Bardia, A., et al., Elacestrant in ER+, HER2- Metastatic Breast Cancer with ESR1-Mutated Tumors: Subgroup Analyses from the Phase III EMERALD Trial by Prior Duration of Endocrine Therapy plus CDK4/6 Inhibitor and in Clinical Subgroups. Clin Cancer Res, 2024.30(19): p. 4299-4309.

2. Jhaveri, K.L., et al., Imlunestrant with or without Abemaciclib in Advanced Breast Cancer. New England Journal of Medicine, 2025.392(12): p. 1189-1202.

3. André, F., et al., Alpelisib for PIK3CA-Mutated, Hormone Receptor&;Positive Advanced Breast Cancer. New England Journal of Medicine, 2019.380(20): p. 1929-1940.

4. Turner, N.C., et al., Capivasertib in Hormone Receptor–Positive Advanced Breast Cancer. New England Journal of Medicine, 2023.388(22): p. 2058-2070.

5. Piccart, M., et al., Everolimus plus exemestane for hormone-receptor-positive, human epidermal growth factor receptor-2-negative advanced breast cancer: overall survival results from BOLERO-2†. Ann Oncol, 2014.25(12): p. 2357-2362.

6. Rugo, H.S., et al., Overall survival with sacituzumab govitecan in hormone receptor-positive and human epidermal growth factor receptor 2-negative metastatic breast cancer (TROPiCS-02): a randomised, open-label, multicentre, phase 3 trial. The Lancet, 2023.402(10411): p. 1423-1433.

（作者：张洪涛，笔名“一节生姜”，著有科普读物：《吃什么呢？——舌尖上的思考》，《如果舌尖能思考》。可以谈最前沿的医学研究，也可以讲最通俗的故事。本文仅作为医学常识性科普，不作为任何医疗建议。若有不适，请尽快就医，遵医嘱对症治疗）