上海
近日，华中科技大学同济医学院附属同济医院/中部战区总医院/华中科技大学同济医学院附属协和医院研究团队合作共同在期刊《Clinical And Translational Medicine》上发表了研究论文，题为“PRMT7-mediated arginine methylation of FOXK activates Wnt/β-catenin signalling to drive doxorubicin resistance in diffuse large B-cell lymphoma”，本研究发现，PRMT7在弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）中表达上调，可促进肿瘤增殖并增强多柔比星耐药性。相反，敲低PRMT7会抑制DLBCL细胞的增殖，并提高其对多柔比星的敏感性。重要的是，研究人员开发了一种源自FOXK的肽段，可竞争性抑制FOXK的甲基化，抑制Wnt/β-连环蛋白信号通路，并显著增强多柔比星在DLBCL中的抗肿瘤效果。本研究结果表明，PRMT7/FOXK/DVL2/Wnt-β-catenin 通路是弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）进展和多柔比星耐药的新驱动因素。靶向 PRMT7 与 FOXK 的甲基化相互作用界面，可能为克服 DLBCL 中的多柔比星耐药提供一种潜在的治疗策略，尽管在临床环境中仍需进一步验证。
改善DLBCL患者不良预后：破解蒽环类药物耐药机制的临床紧迫性
01
弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）是非霍奇金淋巴瘤中最常见的亚型。 尽管一线化疗有效，但仍有相当一部分患者产生耐药性，尤其是对蒽环类药物阿霉素（DOX）的耐药。 这种耐药性常导致治疗失败和预后不良。 然而，其潜在机制尚未完全明确，凸显了识别新型治疗靶点以改善患者预后的紧迫性。
阻断FOXK1和FOXK2的甲基化可恢复DOX敏感性并抑制DLBCL进展
02
鉴于PRMT7介导的FOXK1和FOXK2甲基化促进了DLBCL细胞对DOX的耐药性，研究人员接下来研究了通过药物干预FOXK1/FOXK2甲基化是否能恢复DOX敏感性。值得注意的是，FOXK1和FOXK2在其PRMT7靶向的精氨酸残基周围具有相同的序列基序（CTFKFPRT）。基于这种序列相似性，研究人员设计了一种基于竞争性肽的策略，以同时抑制FOXK1和FOXK2的甲基化。
研究人员首先评估了这些肽干扰FOXK1/FOXK2甲基化的能力。CPPtat-1显著降低了FOXK1和FOXK2的甲基化，而对照肽CPPtat-2则没有检测到任何影响。与FOXK1/FOXK2甲基化的功能作用一致，Co-IP实验表明CPPtat-1损害了FOXK1/FOXK2与DVL2的相互作用，并随后抑制了Wnt/β-catenin信号通路活性。研究人员接下来评估了CPPtat-1是否能增强DOX耐药DLBCL细胞对DOX的反应。SUDHL-2R和SUDHL-6R细胞分别接受CPPTat-1、DOX或两者的联合处理。CCK-8和凋亡实验表明，CPPTat-1与DOX的联合处理比单独使用其中任何一种处理对细胞活力的抑制作用更强，并诱导了更明显的凋亡，这表明抑制FOXK1/FOXK2甲基化可增强耐药DLBCL细胞对DOX的敏感性。
研究人员进一步在体内评估了该联合用法的治疗效果。在DLBCL异种移植模型中，CPPtat-1显著增强了DOX的抑瘤作用。重要的是，在整个实验期间，各治疗组的体重均未观察到显著差异。此外，血清生化分析显示，各组间的肝肾功能指标均未发生显著变化，表明在所采用的实验条件下，联合治疗未引起明显的全身毒性。综上所述，CPPtat-1作为一种概念验证药物，通过抑制FOXK1/FOXK2甲基化增强DLBCL对DOX的化疗敏感性，凸显了其良好的临床转化前景。
阻断FOXK1-R191和FOXK2-R144的甲基化可恢复多柔比星敏感性并抑制DLBCL进展
结论
03
本研究不仅揭示了PRMT7–FOXK1/FOXK2–DVL2–Wnt/β-catenin轴在DLBCL对DOX耐药中的机制作用，还开发了一种靶向FOXK1/FOXK2的甲基化阻断肽，该肽能与DOX协同作用，增强其抗肿瘤疗效。
参考资料：
https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/ctm2.70802
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