高开低走，BMS 58亿买的肿瘤药适应证被撤

9月7日，美国FDA正式撤销百时美施贵宝（BMS）旗下KRAS G12C抑制剂Krazati（adagrasib）联合西妥昔单抗治疗KRAS G12C突变型结直肠癌（CRC）的加速批准适应证。从2024年6月加速获批到如今黯然退场，这款承载着BMS 58亿美元收购期望的明星分子，在结直肠癌领域走完了从“高光”到“高开低走”的完整周期。

BMS的KRAS故事，之后该如何讲下去？

KRAS的“肿瘤陷阱”

研究表明，KRAS G12C CRC细胞具有更高的基础受体酪氨酸激酶（RTK）激活水平，且仍对EGF刺激保持响应，该特征在NSCLC细胞系中并不占主导。KRAS G12C抑制剂在CRC细胞系中诱导的磷酸化ERK（p-ERK）反弹水平显著高于NSCLC细胞。也就是说，CRC细胞在被KRAS抑制剂攻击后，会通过MAPK通路的反馈激活“紧急重启”信号传导，抵消药物的抑制作用。

BMS将Krazati与西妥昔单抗（EGFR抑制剂）联合，理论上可同时阻断KRAS和EGFR应该能克服这种反馈耐药。KRYSTAL-1的早期数据也支持这一假设：联合治疗的ORR达到46%，远高于Krazati单药的19%。然而，KRYSTAL-10的确证性试验给出的答案是，即便联用西妥昔单抗，依然无法将这种“缩瘤优势”转化为生存获益。中位PFS分别为7.5个月对8.1个月（HR 0.89，P=0.3241），中位OS分别为21.6个月对21.7个月（HR 0.83，P=0.0938）。

表1：KRYSTAL-10临床研究关键疗效数据

数据来源：Pharma ONE药物研发大数据平台，中国医药工业信息中心

本次撤回并非FDA单方面“强制摘牌”，而是双方事先约定的有序退出。根据FDA的审评文件，BMS在加速批准审评过程中就已明确表态，如果KRYSTAL-10未能达到主要终点、未能证实联合方案在CRC中的获益，BMS同意主动撤回该适应证。

58亿买个“定位”

2023年10月，BMS以每股58美元现金收购Mirati，总股本价值48亿美元，加上附带价值权益最高可达58亿美元。这笔交易的核心押注，是Krazati的商业化潜力与全瘤种布局空间。

尽管CRC被撤回，Krazati在NSCLC的基本盘依然稳固。该药于2022年12月获FDA加速批准用于KRAS G12C突变型NSCLC的二线治疗，且确证性III期KRYSTAL-12已达到PFS主要终点。BMS直言，他们“对肺癌领域更广阔的机遇感到鼓舞”，目前两项针对一线NSCLC的关键性试验KRYSTAL-4和KRYSTAL-7正在积极进行中。其中KRYSTAL-4在评估Krazati联合帕博利珠单抗+化疗用于一线NSCLC，KRYSTAL-7则聚焦于Krazati联合帕博利珠单抗单药用于PD-L1≥50%的一线NSCLC患者。肺癌的市场规模远大于结直肠癌。

表2：KRYSTAL-12（III期，确证性试验）临床研究相关数据

数据来源：Pharma ONE药物研发大数据平台，中国医药工业信息中心

而KRYSTAL-10试验本身存在设计局限，据BMS表态，开放标签的研究设计可能在疗效评估中引入了偏倚。化疗组有相当比例的患者在疾病进展后接受了后续的KRAS G12C抑制剂治疗，而Krazati组患者的后续治疗选择则相对有限。也就是说化疗组的OS数据可能被后续的“交叉用药”人为拔高。

此外，有分析指出，KRYSTAL-10中Krazati联合方案的中位OS达到21.6个月，对于KRAS G12C突变型二线mCRC患者来说，是一个积极的结果。这不是药物“不行”，而是试验设计的对照组“占了便宜”。

对于BMS来说，与其在CRC上硬撑，不如把精力集中到肺癌适应证上，从商业策略来看，这是一次及时的止损式聚焦。

赛道洗牌，谁能笑到最后？

Krazati在CRC的撤退，对KRAS G12C赛道意味着什么？

短期看，最大的受益者是安进的Lumakras（sotorasib）。安进的KRAS G12C抑制剂于2025年1月获FDA批准，联合Vectibix（panitumumab）用于KRAS G12C突变型转移性结直肠癌的二线治疗。Krazati的出局，让Lumakras在CRC领域几乎没有对手。不过，安进的Lumakras在CRC的确证性试验中同样经历过波折，其获批之路并非坦途。

国产KRAS G12C抑制剂正悄然改写全球竞争格局。根据Pharma ONE显示，截至2026年8月底，NMPA已批准4款国产KRAS G12C抑制剂，而FDA仅批了2款。分别是信达生物与劲方医药的氟泽雷塞、益方生物的格索雷塞（独立评审委员会确认的ORR达52%）、加科思与艾力斯的戈来雷塞（ORR达49.6%），以及济民可信的索西美雷塞（ORR达52.4%）。国产药物的临床疗效已处于国际同类可比区间，且多款已纳入国家医保目录。

表3：国内已获批的KRAS G12C抑制剂

数据来源：Pharma ONE药物研发大数据平台，中国医药工业信息中心

在研方面，恒瑞医药HRS-7058已获CDE突破性治疗品种认定，剑指KRAS G12C突变胰腺癌；德昇济医药Elisrasib（D3S-001）也获得突破性治疗认定，瞄准一线NSCLC；翰森制药HS-10541于2026年5月获批临床试验。同时，竞争正从G12C这一单一突变向更广阔的KRAS突变谱系延伸，Pan-KRAS、KRAS G12D等下一代抑制剂已进入临床。罗氏的Divarasib在III期Krascendo-1研究中头对头击败了Sotorasib和Adagrasib，新一代KRAS抑制剂的迭代已开始。

对BMS来说，丢失CRC或许是轻装上阵、聚焦肺癌主战场的契机，KRAS的故事也翻开了新的一页。

来源：医药地理

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