全球首例！渐冻症RNA定制疗法来了

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一名患渐冻症的医生接受定制治疗一年后，部分功能指标改善。如何理解这项医学前沿成果，“医学界”请教了北京大学第三医院神经内科樊东升教授。

撰文 | 燕小六

一名患有罕见遗传类型渐冻症的医生，在接受定制药物治疗一年后，部分功能指标有所改善，仍在继续行医。

9月18日，《自然》报道了这项治疗探索：美国梅奥诊所团队与非营利机构n-Lorem基金会合作，针对这名患者携带的CHCHD10致病变异，开发了一款靶向RNA的反义寡核苷酸药物。

相关研究发表于知名学术期刊Med，报告了这名患者接受治疗后12个月的观察结果。虽然这项研究仅有一名受试者，但《自然》援引研究人员的评价称：“这些早期结果令人振奋，为开发更多治疗罕见突变所致神经退行性疾病的疗法奠定了基础。”

北京大学第三医院神经内科樊东升教授告诉“医学界”，患者用药后各项指标虽然轻微下降，但不可能完全逆转。单个患者的变化尚不足以确立疗效，未来仍需更多临床证据验证。

为一个人造一款药

渐冻症的医学名称是肌萎缩侧索硬化（ALS）。

这是一种进行性神经退行性疾病，脑和脊髓中的运动神经元受损，患者逐渐出现肌无力、肌肉萎缩，吞咽和呼吸功能也可能受到影响。目前，疾病仍无法治愈，治疗选择有限。

在部分患者中，基因检测能够找到致病线索。此次受试者携带的是CHCHD10基因的p.Arg15Leu变异。该基因编码的蛋白参与维持线粒体结构与功能，相关致病变异可能使蛋白产生毒性作用，进而损伤神经元。

“渐冻症属于罕见病，和CHCHD10基因突变有关的病例更是凤毛麟角。”樊东升教授表示。这意味着，即使找到了值得研究的靶点，面向这一小群患者开展药物研发，也面临与常见病不同的现实条件。

既然异常蛋白可能参与致病，减少其生成，能否减轻神经元损伤？围绕这一思路，梅奥诊所团队与n-Lorem合作，从320个反义寡核苷酸候选分子中，根据特异性和临床前安全性等标准，筛选出nL-CHCHD-001。

在随后开展的开放标签单人研究中，患者于12个月内接受6次鞘内注射，即通过腰椎穿刺将药物注入脑脊液。前3次每次50毫克，后3次每次75毫克。研究团队持续评估患者功能、认知、生活质量、呼吸功能及生物标志物的变化，同时监测安全性和耐受性。

其中，一项受到关注的结果是血浆神经丝轻链（NfL）水平下降。NfL是反映神经轴突损伤的生物标志物，可为观察ALS患者的疾病活动及治疗反应提供参考，但不能单独用于判断临床获益。

治疗前，这名患者的血浆NfL略高于正常水平，治疗后下降约50%，进入实验室参考范围。这提示神经损伤相关指标出现改善，但不等于已经受损的神经元得到修复，也不能据此判断疾病已被逆转。

患者的临床表现也有一定改善。肌萎缩侧索硬化功能评定量表修订版（ALSFRS-R）评分从33分升至36分。该量表用于评估患者日常功能，分数越低通常表示功能受损越重。呼吸评估中，肺活量由预计值的48%升至55%，认知和生活质量评分则保持稳定。

安全性方面，观察期内未发生严重不良事件。给药后出现的头痛和乏力为轻至中度，脑脊液安全性检查未见明显异常。对于这名仍在行医的患者，这些变化提供了继续随访的理由，但一年观察还不能回答长期疗效与安全性问题。

“结果没有好到特别理想的程度。”樊东升教授告诉“医学界”。在他看来，这份结果需要放回研究设计中理解，目前仅有一名患者，没有对照组，很难排除其他因素对观察结果的影响。

“给予治疗后，患者在各个方面都会得到更多关照，支持也更细致，这些可能会影响到疗效。一个病人的代表意义是有限的。”樊东升教授指出。

研究者也将结果表述为：治疗与生物标志物及临床表现的稳定或改善存在时间上的关联。这项研究首先验证了个体化治疗的可行性，并提供初步获益信号，尚不能据此认定药物能够阻止ALS进展。

它为何不同？

要理解这款定制药物，需要先了解它所属的技术类别。

nL-CHCHD-001是一种反义寡核苷酸（ASO），属于靶向RNA的治疗方式。与改变DNA序列的基因编辑不同，它干预的是基因表达过程。

细胞制造蛋白质时，会先把DNA中的遗传信息转录为RNA，再据此合成蛋白。ASO是一小段人工合成的核酸，能够与特定RNA序列结合，通过促进目标RNA降解，减少CHCHD10蛋白的生成，以期降低其毒性影响。

需要区分的是，它并非只减少突变蛋白。nL-CHCHD-001采取非等位基因选择性策略，会同时降低正常与突变CHCHD10的表达。正常蛋白减少是否带来长期影响，仍是需要追踪的问题。

由于药物没有改变致病基因，这种治疗也不能被理解为一次给药后永久纠正病因。如何通过持续给药维持作用，怎样确定剂量与间隔，都需要结合疗效和安全性观察进一步研究。

在ALS领域，ASO已有临床应用先例。托夫生注射液于2024年9月在我国附条件获批，用于携带SOD1基因突变的成人ALS患者。

樊东升教授指出，托夫生与nL-CHCHD-001的作用思路相近，主要区别在于靶向基因不同。

此次探索的特点，在于把这一技术用于患者更少的遗传类型，并围绕具体病因推进药物开发。“我有一套方法，你告诉我突变位点在哪儿，我为你设计。”樊东升教授据此概括个体化治疗的思路。

但他也提到，专门为患者定制药物，费用问题不可回避。能否完成分子设计，只是这一模式的起点。

未来，药物能否安全进入人体，是否带来持续获益，以及患者能否长期获得治疗，同样决定了它的临床价值。

定制药物，能走多远？

在nL-CHCHD-001之前，“为一个人造一款药”已有先例。

2019年，《新英格兰医学杂志》报道了为一名巴滕病患儿定制的ASO药物milasen。研究团队在首次接触患者后一年内启动给药，观察到癫痫发作减少，但未证明疾病得到治愈。

这种模式能够推进，与ASO技术已有的积累有关。研究人员可以借鉴既有药物的化学修饰、制造与给药经验，再根据目标RNA设计新的序列。不过，换一个靶点，仍需重新验证药物作用和安全性，并非改几个碱基就能直接用于患者。

从这一角度看，个体化治疗值得期待的，是将既有技术和研发经验用于新的患者，减少重复探索的环节。但平台经验能够借鉴，不代表不同药物的效果可以相互替代，每一项治疗仍需接受临床检验。

两款药物也体现了不同的干预策略：milasen用于调节异常的RNA剪接，nL-CHCHD-001则旨在降低目标基因表达。

因此，找到致病变异后，还需弄清具体机制，才能判断哪一种干预方式适合患者。

除了技术路径，定制药物还需要可持续的支持方式。樊东升教授指出，患者群体过小，意味着传统药物研发难以通过销售规模收回投入。即使只服务极少数人，筛选、安全性验证、生产和临床随访等环节，也不能省略。

这笔投入也不止用于合成药物。对于需要持续给药的患者，后续监测、疗效评估与供药保障，都是治疗的一部分。捐赠和科研资助能够推动项目启动，如何让支持延续下去，则关系到定制治疗能否真正持续开展。

目前，非营利机构与科研资助正在尝试填补这一缺口。n-Lorem与哥伦比亚大学合作开展Silence ALS项目，为携带极罕见致病变异的ALS患者开发实验性ASO药物，并获得美国国立卫生研究院资助。

根据基金会2025年3月公布的信息，11名获准接受nL-CHCHD-001治疗的CHCHD10相关ALS患者中，已有9人接受给药，包括梅奥诊所的1人和哥伦比亚大学的8人。

这说明，以单个患者为起点开发的药物，也可能用于其他适合相同干预策略的患者。

但治疗范围扩大，并不等于疗效已经得到重复验证。此次Med论文报告的仍是一名患者的结果，其他患者是否出现类似变化，需要相应的临床数据回答。此外，研发项目能够运行，也不意味着长期供药与费用问题已得到解决。

对于这项治疗探索，下一步需要积累的是更长时间的随访和更多患者的观察。功能改善能否维持，神经损伤指标下降能否对应长期获益，持续降低目标蛋白是否存在风险，以及何时开始治疗更合适。

定制药物让极少数患者的治疗需求有机会进入研发流程。这名医生患者一年后的变化，是值得继续追踪的起点，但能否转化为稳定、可持续的临床获益，仍需研究给出答案。

本文来源：医学界

责任编辑：舒舒

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