前列腺癌躲开抗雄药，少的是一个氨基酸搬运工

前列腺癌的内分泌治疗常常有一段很好的时期，药一吃上去 PSA 就掉，掉到个位数甚至测不出来，可以维持一两年甚至更久。等它再涨起来，很多人第一反应是癌细胞又添了新突变。有一类耐药确实不是这么来的：癌细胞没有换掉哪个基因，而是换掉了自己的身份，从靠雄激素受体活着的腺癌，改成一种不再依赖雄激素受体的细胞，比如神经内分泌型。这类细胞不吃抗雄药这一套，因为它根本不走那条路了。

10 月 7 日在《自然》上线的一项研究给这次改行找到了一个开关，而这个开关小得出人意料：一种负责搬运精氨酸的转运 RNA，少了一点，细胞就开始改行；把它补回去，抗雄药又重新管用。研究由 Fred Hutchinson 癌症中心的 Hsieh 实验室与芝加哥大学的 Pan 实验室合作完成。

癌细胞改行，为什么抗雄药就失效

前列腺本身靠雄激素受体发育，前列腺癌也继承了这个依赖，这是内分泌治疗能起效的前提。临床上用的恩扎卢胺、阿帕他胺、达罗他胺这几个二代抗雄药，打的都是同一个靶子。

问题在于，把一条路堵死，细胞有时不会死，而是改走别的路。TP53、PTEN、RB 丢失，或者长期用二代抗雄药，都能把癌细胞往雄激素受体依赖之外的状态推，表现为神经内分泌分化。这种现象叫谱系可塑性，过去十年里，它的转录和表观遗传机制已经研究得比较多。

被忽略的是蛋白合成这一环。基因要变成蛋白，中间要靠转运 RNA 把氨基酸一个个送进核糖体。转运 RNA 按携带的氨基酸分成家族，同一家族里还分出好几个版本，它们认的密码子一样，分子身体的其他部分有差别，人身上大约有 300 种。这些分子一直被当作后勤，谁多谁少似乎无关紧要。

49 个家族里只有一个变少

研究用的是一套体外模型：让 LNCaP 腺癌细胞敲低 RB1，同时过表达 TP53 突变体、MYCN、ASCL1 等一组因子，细胞就会稳定地转成雄激素受体活性低、神经内分泌标志高、对抗雄药耐药的状态。

把转换前后的小 RNA 全测一遍，49 个转运 RNA 家族里只有精氨酸 UCU 这一族明显下降，两种统计方法都指向它。再往下分到单个版本，这一族有 5 个成员，表达量最高的 tRNA1 是唯一明显减少的一个，而且减少的是成熟分子本身，不是断裂或化学修饰造成的假象。

光是转换前后的一次比较说明不了什么，所以研究又换了三种材料验证。9 株前列腺癌细胞系里，tRNA1 的量和雄激素受体活性评分几乎是一条直线，相关系数 0.85；和两个神经内分泌标志基因则是负相关。LTL331 这个来自病人的移植瘤模型，去雄之后会自发转成神经内分泌型，tRNA1 的量从去雄前到去雄后再到复发，一级一级往下掉。

最接近病人的是组织层面。研究把华盛顿大学的快速尸检队列拿出 56 例做原位杂交，雄激素受体阳性的 137 个病灶里，这个分子的信号明显高于 18 个神经内分泌阳性病灶。下图是原文 Fig. 1h 和 1i，左边数的是每个细胞里的信号点数，右边量的是信号面积，两种算法都指向同一个方向。

把它敲低，细胞就开始改行

相关归相关，关键是它到底是个标志物，还是真的在推动改行。研究用可诱导的 shRNA 把 tRNA1 敲低 25% 到 50%，幅度不大。

结果是：雄激素受体通路的基因和蛋白一起往下走，神经相关通路的基因往上走。同一族里另外两个成员敲低后没有这个效果，说明不是敲掉转运 RNA 就会这样。

更要紧的是药效。敲低之后的细胞，对恩扎卢胺、阿帕他胺、达罗他胺三种药在多个浓度下都更耐药；反过来，它对一种在研的 AURKA 抑制剂 alisertib 更敏感，这个药在神经内分泌型前列腺癌里有过活性信号。两个方向的结果对得上：细胞换掉了自己的依赖对象，不是单纯变强。

小鼠身上的结果方向一致。把编码这个分子的基因敲掉一个拷贝，Hi-Myc 前列腺癌小鼠来源的类器官对抗雄药的耐药增加了 3 倍。养到 9 月龄做手术去雄，单拷贝组有 25% 出现大片高级别上皮内新生物，16 只里有 4 只；双拷贝组 14 只里一只也没有。

补回去，抗雄药重新管用

反方向的实验更有意思。在已经改行的细胞里把 tRNA1 补回去，雄激素受体通路的基因和蛋白回升，神经内分泌标志回落，对三种抗雄药的敏感性也跟着回来。补同一族的另一个成员没有这个效果。

LNCaP-abl 是另一个值得说的模型。这株细胞在去雄培养基里传了 87 代，自己长成了雄激素不敏感的样子，它表达雄激素受体，但活性评分低、tRNA1 也低，对抗雄药不敏感。这不是人工设计出来的耐药，是它自己演化出来的。往里面过表达 tRNA1，雄激素受体通路的基因和蛋白都起来了，对恩扎卢胺的敏感性也改善了。

小鼠里把这个基因过表达，前列腺癌模型长出的病变腺体比例也比对照低。到这一步可以说，前列腺癌对雄激素受体的依赖程度，能被单个转运 RNA 的量调来调去。

一个搬运工怎么管得了细胞的身份

转运 RNA 认的是密码子，tRNA1 对应的是精氨酸的 AGA 密码子。它变少，理论上会让 AGA 用得多的 mRNA 翻译变慢，别的 mRNA 不受影响。

研究做了一个专门测 AGA 读通效率的报告子：一段 AGA 串联密码子后面接一个降解信号，翻译通过得顺利，蛋白就被降解掉、荧光弱；通过得不顺利，荧光就积累。改行后的细胞荧光比原来高 4 倍，等于 AGA 这一处确实卡住了。再用多核糖体测序看内源 mRNA：腺癌状态下，翻译效率最高的一批 mRNA 里 AGA 显著富集；改行之后，这种富集消失了。

卡住之后受影响的是谁？回补 tRNA1 后翻译上调的 2,193 条 mRNA 里，有 5 个属于 SWI/SNF 染色质重塑复合体，研究重点追的是 SMARCC2：它的蛋白在改行过程中减少，而 mRNA 水平没变，典型的翻译层面调控。把 SMARCC2 里的 AGA 换成另一个精氨酸密码子 CGC，它就不再随细胞状态变化，直接坐实了这一步靠的是密码子。

最后一步是反向验证：在补回 tRNA1 的细胞里敲低 SMARCC2，雄激素受体活性又掉下去，对恩扎卢胺又变耐药。SWI/SNF 本来就是维持前列腺癌雄激素受体信号的重要复合体，到这里整条链接上了：搬运工少了，一个染色质重塑蛋白跟着少，雄激素受体这套程序就维持不住，牵一发而动全身。

上游是谁把这个基因关小的

还有一个问题没答：既然这个转运 RNA 基因自己不会无故变少，是谁把它关小的？

研究顺藤摸瓜，从公共的转录因子结合数据库里找出 11 个结合在这个基因位点上的 DNA 结合蛋白，再看哪些在改行过程中表达下降，筛出 TARDBP 和 ZSCAN29 两个。分别敲低任一个，tRNA1 就减少，同族其他成员不变。

更有说服力的是位点特异性。这一族有 6 个基因位点，只有 tRNA1 对应的位点在改行后同时出现两个蛋白的结合下降，而且这个位点带有最强的 H3K4me3 活跃标记、转换后标记减弱、RNA 聚合酶 III 的占位也随之减少。病人组织里，这两个蛋白的表达也和 tRNA1 的量正相关。

作者自己在讨论里说明，这套上游调控还没有和疾病表型直接挂上钩，这是目前的缺口。

病人身上的证据有多硬

快速尸检队列里有 35 例可以对上临床时间点。tRNA1 丰度低的病人，从诊断到首次骨转移的时间更短，从开始去雄治疗到死亡、从出现雄激素非依赖到死亡的时间也更短，总生存同样更短，四个相关系数在 0.34 到 0.44 之间，P 值都在 0.05 以下。

这些数字的分量有限。这是相关分析，不是生存曲线的风险比，相关系数 0.34 到 0.44 属于中等强度，样本只有 35 例，而且来自回顾性的尸检队列，能拿到这种组织的病人本身已经走到病程末段，不能代表所有前列腺癌患者。作者的原话是，这些临床关联来自回顾性分析，还需要前瞻性研究来评估它作为预测标志物的价值。

离临床还有多远

目前的证据链是：细胞系、病人来源移植瘤、两种基因工程小鼠、56 例尸检组织的原位杂交，加 35 例的临床关联。所有的因果结论都来自细胞和小鼠，病人数据只提供相关性。这不是一个马上能用的检测，更不是一个能用的治疗。

往前看有两条路。一条是做标志物：如果能在活检或转移灶里测这个分子的量，也许能提前判断哪些病人的抗雄药撑不久。这条路要先有前瞻性队列，还得解决原位杂交怎么标准化的问题。

另一条是当药用，这个想法比听起来现实一些。给人补充转运 RNA 的技术已经在别的病上试过：用腺相关病毒递送抑制型转运 RNA 恢复过蛋白功能，用脂质纳米颗粒递送转运 RNA 让囊性纤维化病人的上皮重新表达 CFTR。前列腺癌能不能照这个路子把细胞的身份拉回来、让抗雄药再次有效，现在只是一个有机制依据的方向。

对正在用抗雄药的患者来说，这项研究现在不改变任何治疗决定。它改变的是对耐药的理解：以为耐药一定是基因又坏了一处，所以总想着换更强的药，这个思路对一部分病人并不成立。他们的癌细胞只是换了身份，而身份是可以调回去的，至少在培养皿和小鼠身上是。

参考来源

Kim YS, et al. Nature 2026 (online Oct 7, tRNA dosage and lineage dependency in prostate cancer)

Ku SY, et al. Science 2017 (Rb1 and Trp53 cooperate to suppress prostate cancer lineage plasticity)

Mu P, et al. Science 2017 (SOX2 promotes lineage plasticity and antiandrogen resistance)

Beltran H, et al. Clin Cancer Res 2019 (The role of lineage plasticity in prostate cancer therapy resistance)

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