宿主免疫系统治疗响应的监测与控制｜免疫复杂性读书会第24期

导语

1866 年 3 月 14 日，在波恩的“下莱茵自然与医学协会”医学分会上，波恩大学外科医生Wilhelm Busch（1832–1920）分享了自己的临床观察，当癌症患者并发严重的丹毒感染时，肿瘤有时会明显缩小甚至消退。如果将此文献作为首次记录，人类对肿瘤免疫现象的思考和探索已有160年的历史。以免疫检查点抑制剂为代表的免疫疗法的系统开展，使得晚期癌症有可能获得长期缓解，甚至终生无瘤生存。然而由于免疫复杂性，宿主免疫响应的有效率较低，临床结局呈现难以预测的异质性，大多数癌症患者处于获益有限或不获益状态。如何实现更好的肿瘤免疫治疗？本期读书会为免疫复杂性读书会第24期，中山大学附属肿瘤医院生物治疗中心李丹丹教授将在本期聚焦【宿主免疫系统治疗响应的监测与控制】这一主题，深度分享她对控瘤效应/超进展/治疗毒性的理解。

集智俱乐部联合广州市荔湾中心医院秦健勇医生、四川大学生物医学工程学院敖平教授、天津工业大学数学科学学院雷锦志教授、中山大学附属肿瘤医院张晓实教授以及中国科技大学生命科学院博士生秦晓玉共同发起，以免疫学为具体场景，以复杂科学为方法论，试图整合范式转型与理论构建、机制研究与数理建模、药物研发和临床实践以肿瘤免疫治疗为核心问题探讨21世纪生命科学认知范式转型的关键细节。

自2026年4月13日启动，每周一晚19：30-21：30进行，持续时间预计26周。欢迎对肿瘤免疫学、系统生物学、复杂网络与数学生物学交叉领域感兴趣的朋友加入！

报告简介

免疫治疗的临床价值，不仅取决于抗肿瘤反应能否形成并持续，也取决于宿主能否在免疫激活过程中维持正常组织的耐受。因此，免疫治疗疗效与毒性的监测在临床应用中至关重要。

肿瘤病灶增大可能提示真实进展、生长加速或假性进展。超进展的识别需要结合治疗前后生长动力学与临床恶化情况。而持续存在的残余病灶，未必意味着缺乏获益。随着临床认识深化，传统疗效评估方法单纯依赖影像学病灶大小变化，难以完整反映免疫治疗疗效。目前，疗效评价已逐步从单一形态测量拓展至多维度评估。免疫相关影像标准完善了进展确认规则，代谢影像与病理评价补充了残余病灶活性的信息。ctDNA、NLR和IL-8的动态变化为追踪肿瘤及宿主状态提供了新的研究方向。

免疫激活也可能损伤正常器官。免疫相关不良事件具有器官差异、多系统受累及迟发、慢性化等特点，管理需要贯穿治疗前筛查、治疗中识别与干预，以及停药后的随访。结合临床病例，本报告进一步讨论分层治疗、多学科救治与再挑战评估，强调在控制免疫损伤的同时，需综合考虑抗肿瘤获益、器官功能和生活质量。

抗肿瘤免疫治疗的广泛开展，展现2大困境：有效率不高，治疗毒性难以预测且可能发生致死性毒性。深入理解宿主免疫系统响应的动力学成为一种刚需，本期聚焦“疗效监测”与“毒性控制”两大主题。

①疗效评估：传统RECIST难以甄别假性进展、超进展（HPD）及延迟效应。需引入iRECIST等免疫标准，联合ctDNA、PET-CT、残余存活肿瘤比例（Residual Viable Tumor，%RVT）病理评估等多维动态监测，识别长SD与持久缓解，避免过早停药或误判HPD。

②毒性管理：irAEs与疗效共生，因系统性免疫“粗调”突破器官“细调”耐受。需基线风险分层、分级激素/靶向干预、多学科协作，并理性决策免疫重启。

当前认知和技术条件下，闭环“精准评估‑联合助攻‑精细控毒”，有助于实现更好的免疫治疗。

分享大纲

免疫机制起源于单细胞生命体，在多细胞阶段随着宿主整体结构功能的复杂化而复杂化。基于生态位的环境应激原和内在生理整合需求的复杂化精细化，是免疫机制升级的主要驱动力。以免疫检查点抑制剂为代表的初代肿瘤免疫疗法旨在联合传统控瘤疗法最大限度地激活免疫抑癌机制，同时使得系统毒性可控。采取流程化的评估和管理程序，有助于使得这一目的在已知技术条件下得以最大限度地得以实现。

一、精准评估：解决“认不认得”与“是否给力”的时空错位

免疫治疗不再只是看肿瘤缩小，而是看宿主免疫系统与肿瘤构成的动态整体。传统RECIST标准在免疫时代遭遇的根本挑战是：影像学增大可能代表“真进展（PD）”、“假进展（免疫细胞浸润）”或“超进展（HPD）”，而治疗延迟效应又会让早期评估失效。

1. 评价标准必须升级：临床实践中应摒弃单纯RECIST v1.1，至少采用iRECIST或imRECIST，引入“待证实的疾病进展（iUPD）”概念，给假性进展患者继续治疗的机会。PPT中数据显示，约11%的患者按RECIST会被误判为无效，而irRECIST/iRECIST能更好捕捉真实获益。

2. 多维度动态监测：影像学之外，应整合ctDNA清除（PPT提及BR.36试验中敏感性82%）、NLR动态变化、早期IL-8下降等分子标志物，作为影像评价的“补充分子证据”。对于新辅助治疗，需接受影像学与病理学不一致的现实（PPT中48.4% pCR/MPR患者影像未达PR），推广2026 SITC/INMC指南中的残余存活肿瘤比例（%RVT）评估。

3. 警惕超进展（HPD）：HPD不是ICI特有，但免疫治疗中需特别防范。应关注高危因素（MDM2扩增、EGFR异常、年龄等），治疗早期（前3个月）密切临床+影像随访，一旦怀疑HPD立即停药并转换方案。PPT中详细阐述了HPD的五大机制（Treg扩增、T细胞耗竭、巨噬细胞Fc段介导等），这提示我们HPD本质是免疫微环境失控，而非单纯肿瘤增殖。

二、合理联合与序贯：打通“能不能到”的瓶颈，转化冷肿瘤

在现有技术条件下，一部分初始治疗无效或出现继发性耐药的案例，经过联合治疗可能仍可从免疫治疗中获益。

1.传统治疗“去毒性化”助攻：

• 短期小剂量抗血管：如您所述，促进血管正常化，降低组织间压，重塑免疫抑制网络（PPT提到VEGF抑制可逆转免疫抑制）。

• 细胞毒药物：诱导免疫原性死亡（ICD），释放肿瘤抗原，将“冷”变“热”。

• 短期去雄激素：促进naive T细胞产出，改善T细胞库多样性。

• 这些策略需在时机、剂量、疗程上精细化，避免长期大剂量使用反而抑制免疫。

2.联合模式的“降险增效”：对于冷肿瘤，可考虑“PD-1 + 抗血管 + 短程化疗”的鸡尾酒式诱导，随后维持免疫单药。PPT中强调，联合治疗虽可能增加irAE风险，但通过早期评估、早发现、及时终止，可平衡获益风险。

3.靶点选择的系统重塑：CTLA-4/PD-1固然重要，但PPT中提及的肿瘤细胞内源性PD-1/PD-L1信号（如顺式作用模式）、IFN-γ应答等，提示未来可探索针对肿瘤细胞自身免疫检查点通路的联合阻断，避免HPD发生。

三、毒性精细化管理：保障治疗可持续性的“安全网”

毒性与疗效“如影相随”，irAEs谱广、可致死、发生时间跨度大。实现更好免疫治疗，必须把“免疫相关毒性控制”放在与“疗效激发”同等重要的位置。

1. 前移防线：基线全面筛查（尤其胸腺瘤、间质性肺病、自身免疫病史），医患共同决策，建立irAE登记与主动随访制度（PPT中提到App、日记卡等）。

2. 分级与精准干预：遵循指南分级处理，但需注意激素剂量与疗效的平衡（PPT指出大剂量激素可能损害生存）。对于轻症，避免过度干预；对于重症（如心肌炎、脑炎、DAD），重症医学早期介入，联合使用丙球、血浆置换、靶向免疫抑制剂（如TNF-α抑制剂、IL-6R抗体）。

3. 重启免疫的理性决策：发生irAE后，需评估复发风险、器官功能残留、替代治疗方案。部分3级irAE恢复后，可谨慎再挑战（换用毒性更轻的单抗或不同ICI），但需加强监测，且不建议在8周内重启。

4. 长期毒性管理：警惕延迟性/慢性irAE（如内分泌功能障碍需终身替代），治疗结束后至少监测1年，强调全程随访。

四、临床启示：如何在“粗调”时代实现更好的免疫治疗？

既然毒性是粗调机制的“伴生品”，我们无法完全消除，但可以通过“优化粗调幅度”+“外源性细调补偿”来趋利避害。

1. 基线筛选“细调脆弱者”： 识别那些本身细调机制有缺陷的患者（如既往自身免疫病史、HLA亚型、基线自身抗体阳性），他们更容易在粗调上扬时出现严重irAE。这类患者可能需要更低剂量、更慢滴定的ICI，或避免联合治疗。

2. 治疗中的“动态粗调”： 不是所有患者都需要“最大粗调”。部分患者出现HPD是因为粗调过度（如Treg反而扩增、巨噬细胞极化），此时需要联合其他手段（抗血管、化疗）来“中和”粗调的副作用，而非一味加大ICI强度。

3. 毒性管理即“外源性细调”： 当粗调导致irAE时，我们使用的糖皮质激素、英夫利昔单抗（抗TNF-α）、IL-6R抗体等，本质上是在局部或全身“重新引入细调”——用非特异性或特异性免疫抑制剂压制过度激活的免疫反应，同时尽量保留抗肿瘤效应（激素剂量与疗效的平衡，以及靶向细胞因子策略）。

4. 未来方向：从“粗调”走向“粗调+细调”的精准联合

• 靶向抗原特异性Treg扩增：如低剂量IL-2偏好性扩增Treg，补偿被ICI打破的细调。

• 双特异性抗体：同时靶向肿瘤抗原和免疫检查点，实现“粗调”的肿瘤局部化。

• 个性化癌症疫苗：先通过粗调（ICI）释放免疫压力，再用疫苗进行“细调”——教会免疫系统精准识别肿瘤，减少对自身的攻击。

核心概念

免疫系统的核心功能是通过保护机体免受危险的外部和内部压力来维持体内平衡。免疫系统的运作工具箱包含各种过程，例如吞噬作用、抗原识别、细胞杀伤以及细胞因子和抗体的分泌。本质上，所谓免疫治疗，是以调控整个宿主免疫系统实现抑癌效应的策略。

1. 靶点：宿主免疫系统是免疫治疗的“第三变量”

免疫治疗不再只盯着肿瘤本身，而是把“宿主免疫系统”变成了治疗体系中的核心调节器。

• 化疗/靶向治疗分别作用于肿瘤细胞和驱动通路，而免疫治疗改变了“宿主与肿瘤之间的免疫关系”，治疗体系中增加了第三个核心变量：宿主免疫系统。

• 疗效和毒性都源于这个变量的状态。评价疗效时，要看“宿主控瘤”（肿瘤缩小或长期稳定）；评价安全性时，要看这个变量是否“失控”攻击自身组织。

2. 预测：疗效评估的范式转变——从“看大小”到“看动态”

传统RECIST标准在免疫治疗中频频失效，必须用免疫特异性标准（如iRECIST）和多维度标志物来捕捉假性进展、超进展和延迟效应。

• 评估复杂性：

• • 免疫治疗存在假性进展（免疫细胞浸润导致影像增大，随后缩小）、超进展（HPD，肿瘤生长速率≥2倍）、延迟效应（缓解滞后）。

  • 评价标准从WHO/RECIST → irRC → iRECIST → imRECIST不断演变，核心变化是引入待证实的疾病进展（iUPD）和总肿瘤负荷概念。

  • 动态监测手段：ctDNA清除、NLR动态、IL-8早期变化等，为影像评估提供分子补充。

• 如果只按“肿瘤变大=无效”的旧逻辑，会误杀很多真正获益的患者；反之，忽视超进展又会带来灾难。评估必须是时间依赖、多维度的。

3. 权衡：毒性与疗效“如影随形”——粗调与细调的失衡

免疫检查点抑制剂（ICI）通过“粗调”整体上调免疫应答，在激活抗肿瘤效应的同时，也同步放大了对自身组织的攻击，这就是irAEs无法完全剥离的根本原因。

• 理解机制才能更好权衡免疫治疗正负效应：

• • irAEs发生机制：交叉反应、Treg清除、外周耐受打破等，本质是系统性免疫激活突破了器官特异性耐受。

  • 垂体、甲状腺等器官因“细调机制薄弱”（依赖CTLA-4/Treg或PD-L1维持免疫静默），成为粗调上调时的首要关注点。

  • 毒性与疗效共生，管理策略从“分级+激素”转向精准免疫抑制+器官功能保全。

• “粗调/细调”框架完美解释了这一现象。未来更好的免疫治疗，不是消除毒性，而是学会在粗调中补偿细调（如联合Treg扩增、局部递送免疫调节剂）。

4. 综合：实现更好免疫治疗的路径——“监测-联合-控毒”三位一体

把精准评估（认不认得）、合理联合（能不能到、是否给力）和毒性精细化管理（安全网）闭环，有助于把冷肿瘤转化为热肿瘤。

• 综合管理三要素：

• • 监测：除影像外，ctDNA、NLR、PET-CT等提供早期信号；新辅助治疗后需结合病理评估（%RVT）。

  • 联合：PPT在HPD管理中明确提到“通过免疫联合治疗降低风险”，包括抗血管（血管正常化）、化疗（诱导ICD）等“助攻”手段。

  • 控毒：基线筛查高危因素、分级处理、重症多学科支持、重启免疫的理性决策。

• 把“认不认得、能不能到、是否给力”三个环节的落地框架。对于冷肿瘤，第2步“能不能到”是瓶颈，需要传统治疗“去毒性化助攻”来重塑免疫抑制网络。

“免疫治疗是一场宿主免疫系统的‘重编程’，我们既要当好‘建筑师’（联合激活），也要当好‘交警’（监测与控毒）。只有把肿瘤和免疫看作一个动态整体，才能真正实现从‘少数响应’到‘多数治愈’的跨越。”

主讲人介绍

主讲人：李丹丹，中山大学肿瘤防治中心生物治疗中心主任医师，博士生导师，广东省首批杰出青年医学人才，广东特支计划千万百工程青年拔尖人才，广州市珠江科技新星人才，CSCO黑色素瘤专委会常委，广东省抗癌协会黑色素瘤专委会候任主委、副主任委员，广东省临床医学学会肿瘤免疫治疗专委会副主任委员，广东省抗癌协会抗肿瘤药物专委会副主任委员，主持并完成多项国家自然科学基金、广东省自然科学基金项目，在《The Lancet Oncology》、《Nature Communications》、《Cell research》、《Autophagy》、《Oncogene》等重要杂志上发表多篇文章。

参考文献

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读书会在做什么

免疫复杂性读书会，从2026年4月13日开始，每周一晚19：30，连续半年，聚焦免疫复杂性主题。

读书会主题划分为三个模块：

【导言】生命科学范式漫谈

由资深生命科学研究者朱景德教授激情畅谈复杂系统范式对于生命科学研究的意义。

【机制解读篇】

由中国学者敖平教授介绍基于普适的达尔文演化力学这个第一性原理发展起来内源性网络理论在理解复杂生命现象中的应用；这部分的整体架构是以EVO-DEV-ECO框架展开的，邀请国内研究免疫机制演化和发育的顶尖团队，分享他们的研究成果。同时对免疫机制的核心问题如免疫代谢、T细胞功能调控网络、神经-免疫的对话由长期关注此问题的资深学者展开探讨。

范式转换需以方法论为基础，由在此领域深耕的青年才俊介绍干湿结合的生物学机制研究方法，免疫稳态与免疫韧性是免疫健康的主旋律，我们也尝试基于复杂科学视角尝试对其进行解读……

【数理建模篇】

数学本质上是一种对认知进行准确描述和具有很强逻辑性的语言，由通用的数学符号体系建立起来的数学语言作为科学基础的工具为人类深化对自然界的认知起了不可或缺的作用，数学在不断演化中发展，同时不断拓展着人类的认知边疆。

不少物理学家都曾感叹数学不可思议的有效性，数学，尤其是对称性思想在构建物理学宏伟大厦的过程中是不可缺少的工具。数学在科学发展史上的巨大作用，使得科学家们又尝试以数学工具介入对生命现象的探索，但又难免惆怅：喟叹其不可思议的无效性。

癌生物学家 Robert Weinberg 提出“数学能否帮助人们理解生物系统复杂行为的合理性”这样一个极具挑战的问题。应用数学家林家翘先生提出“20世纪的应用数学聚焦于物理学问题，21世纪的应用数学数学应致力解决生物学问题”，预示了数学与生命科学交叉融合的重要性。在数理建模篇，将由国内一流的数学生物学团队介绍他们在这一领域的探索，侧重于肿瘤免疫相互作用的数学建模，尝试通过机理与数据驱动相结合的研究手段，采用微分方程组(随机或确定性)并结合随机模拟来描述肿瘤免疫响应的动力学演变过程。

虚拟细胞在当前AI高歌猛进的时代背景下似乎成了时代的宠儿——2026年伊始，最小人造细胞JCVI-syn3A的数字克隆取得新的进展——虚拟细胞精确复现了细胞分裂动力学周期和关键事件。虚拟细胞是理解生命现象的前沿领域，被寄希望应用于药物研发和临床药理学领域。本次读书会邀请到了首届全球虚拟细胞大赛冠军团队百图生科技术副总监郭玉成博士，他将对该次突破性虚拟细胞建模的技术路线进行解读，郭玉成博士目前已经着手在实验室复现此次虚拟细胞的动力学过程。

【工程技术篇】

这一模块将从国药之光康方生物双抗类药物的研发实践开始，讨论免疫调节工具研发的工程实践，药物的临床验证和优化使用情况。最后聚焦到临床痛点，宿主治疗响应的评估与监测，提高药物有效率的联合治疗和系统管理策略。

模块的设计初衷是希望通过系统回顾双特异性抗体的研发逻辑、PD-1抑制剂的临床药理、免疫紊乱的抗炎治疗、情绪应激与免疫应答之间的机制，结合几个具体的典型案例，来讨论：

宿主免疫对治疗响应的监控与控制，

如何优化肿瘤免疫联合治疗方案？

进而在本模块跨学科讨论的基础上回归到第一性原理，探讨新生物视角下临床困境的出路和科学探索方向。

【总结】

由在肿瘤免疫学领域深耕20余年的张晓实教授主持讨论，主题是“提高肿瘤免疫治疗应答率的联合用药策略和系统管理框架”。

时间信息

2026年10月26日（周一）晚19:30-21:30，腾讯会议线上进行，感兴趣的朋友扫码报名加入免疫复杂性读书会后，可进入学员群进行交流。

报名读书会：

「免疫复杂性读书会：范式、理论与工具」

，是一个以免疫现象为核心场景，以复杂科学为方法论，试图整合机制研究、数理建模、研发和临床实践问题来思考21世纪生命科学认知范式转型的跨学科研讨社群。

讲者们来自各自领域的一线前沿，将基于自己长期的工作积淀与思考展开演讲，同时提供精要的参考文献。

本读书会将围绕一个临床问题——如何优化以免疫治疗为中心的控瘤策略？——来展开讨论。

试图以范式思考与理论建模视角，回归到第一性原理的起点，去重构认知框架，激发对话与洞见。

发起人团队认为，将免疫系统视为动态复杂适应性网络，基于认知范式思考肿瘤免疫治疗的瓶颈——或能对当前免疫治疗的困境有所突破，构建出一套有效的联合治疗原则性框架，为临床实践提供指引。

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报名方式

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第二步：填写信息后，付费报名。如需用支付宝支付，请在PC端进入读书会页面报名支付：

第三步：添加运营助理微信，拉入对应主题的读书会社区（微信群）。

PS：

我们鼓励围绕系统肿瘤免疫学、系统生物学、复杂网络与数学生物学及相关具体问题的深入探讨。为保证讨论质量，请避免发表脱离本期读书会主题、缺乏实证基础或过于空泛的哲学思辨类内容。

若讨论内容明显偏离主题，经主持人提醒后仍未调整，为维护整体学习环境，我们将不得不将该成员请出讨论群，并根据其实际参与进度，对未参与部分按比例办理退费。

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