最新研究发现，这种创新中药可有效改善阿尔茨海默病认知障碍

阿尔茨海默病（AD)是最常见的神经系统退行性疾病，以进行性认知功能下降为核心特征，预计到2050年全球患者数量将增加2倍，达到1.52亿，给家庭和社会带来沉重负担。当前防治策略主要围绕抑制β-淀粉样蛋白（Aβ）生成和促进其清除，但AD发病机制复杂，单一靶点干预难以全面逆转病程。

近年来，脑血管稳态失衡在AD发生发展中的作用逐渐受到重视。脑微血管内皮细胞、周细胞、星形胶质细胞足突、基底膜和紧密连接共同构成血脑屏障，负责维持脑内环境稳定。Aβ血管外沉积和氧化应激可增加血脑屏障通透性，导致白蛋白渗漏、神经炎症和神经元损伤，且血脑屏障破坏可能早于Aβ斑块沉积和认知障碍出现。因此，改善脑血管稳态被认为是AD治疗的重要方向。

自噬和线粒体自噬是细胞清除异常蛋白聚集体和受损线粒体的关键过程，其功能障碍与AD早期病理密切相关。LKB1-AMPK-SIRT1信号轴连接能量代谢、自噬、线粒体功能和炎症反应，AMPK作为能量感受器可被上游LKB1磷酸化激活，进而上调LC3B、Beclin-1等自噬相关蛋白；SIRT1则通过去乙酰化PGC1α促进线粒体自噬相关基因表达。

八子补肾胶囊由人参、肉苁蓉、生地黄等14味中药组成，既往研究提示其具有抗衰老、改善代谢和认知障碍的潜力，但其治疗AD的作用及机制尚不明确。

基于此，河北医科大学在国际期刊Free Radical Biology and Medicine在线发表题为：Targeting LKB1-AMPK-SIRT1-induced autophagy and mitophagy pathways improves cerebrovascular homeostasis in APP/PS1 mice的研究论文，首次揭示了八子补肾胶囊中的人参皂苷Rg5和Ro可同时增强脑血管内皮细胞自噬和线粒体自噬，减少Aβ沉积并改善血脑屏障与脑血流稳态，最终有效延缓认知功能障碍。

研究以APP/PS1小鼠和bEnd.3细胞为模型，设置野生型、模型、BZBS 1 mg/kg、BZBS 2 mg/kg和donepezil 5 mg/kg（阳性对照）组，细胞实验采用60 μg/mL BZBS、30 μM Aβ25-35、20 μM人参皂苷Rg5或Ro、4 μM AMPK抑制剂CpC及1 nM SIRT1抑制剂SIRT1-IN-1等处理，系统评价BZBS对AD认知、Aβ沉积、脑血管稳态、自噬和线粒体自噬的影响。

在认知功能和Aβ沉积方面，BZBS 干预可改善APP/PS1小鼠空间学习记忆能力，表现为找到目标区域的潜伏期缩短、总时间减少和总距离下降，其效果与donepezil相当。Nissl染色显示海马和皮质Nissl体数量增加，PSD-95免疫荧光强度及PSD-95、SYP mRNA水平上调，提示突触密度和可塑性改善。同时，海马和皮质中Aβ1-40和Aβ1-42沉积显著减少。上述结果说明BZBS能够改善AD模型小鼠认知功能并降低脑内Aβ负荷。

在脑血管结构和功能方面，BZBS降低血脑屏障通透性，减少40 kDa小分子染料渗漏，并上调紧密连接蛋白ZO-1和Occludin的mRNA和蛋白表达。脑血流动力学分析显示，BZBS增加大脑中动脉和后动脉末舒张血流速度及搏动指数，提高脑血管体积和血管完整性，且在血脑屏障功能和脑血流速度方面优于donepezil。该结果提示BZBS可有效恢复AD小鼠受损的脑血管稳态，也说明其作用并非局限于Aβ沉积本身。

脑血管屏障受损常伴随氧化应激和神经炎症。AD小鼠脑内SOD和GSH水平降低、MDA水平升高，BZBS呈剂量依赖性地逆转这些变化。小胶质细胞和星形胶质细胞激活标志物荧光强度降低，白蛋白泄漏及微胶质吞噬减轻。炎症相关因子IL-1α、IL-1β、IL-6、TNF-α和MMP2的mRNA和蛋白水平在模型组升高，BZBS干预后显著下降。说明BZBS可减轻AD小鼠脑内氧化应激和神经炎症反应，并进一步支持脑血管稳态改善与神经保护之间的关联。

网络药理学分析显示，BZBS的作用显著富集于AMPK、TNF-α、神经营养因子、NF-κB、紧密连接、缝隙连接、自噬、凋亡、细胞衰老和氧化磷酸化等通路，并涉及线粒体蛋白复合物及丝氨酸/苏氨酸激酶活性。脑组织检测显示BZBS干预后Beclin-1和LC3II/LC3I表达升高，p62表达降低，提示自噬水平增强。LC3B与CD31或PDGFRβ共定位表明血管周围自噬增强，LC3B与Aβ1-40共定位增加提示自噬参与Aβ清除。BZBS还提高脑组织ATP含量，并增强皮质区LC3B与TOM20共定位，提示线粒体自噬增强。这些结果将BZBS的脑血管保护作用推进到内皮细胞自噬和线粒体自噬层面。

在机制层面，AD小鼠脑内p-LKB1和p-AMPK水平降低，BZBS可升高其磷酸化水平并提高基础代谢率。BZBS处理bEnd.3细胞后，p-LKB1、p-AMPK和LC3B阳性囊泡增加，Aβ25-35诱导的线粒体膜电位和ATP下降得到恢复，ROS水平降低，而CpC可逆转这些效应；此外，BZBS还能促进SIRT1和PGC1α核定位。

虚拟对接和生物层干涉分析显示，BZBS的活性组分人参皂苷Rg5和Ro可直接结合LKB1和AMPK，Rg5或Ro可增加p-LKB1、p-AMPK、AMPK活性、LC3B阳性囊泡及SIRT1/PGC1α核共定位，改善线粒体功能并降低ROS，而CpC和SIRT1-IN-1可拮抗上述作用。这表明BZBS中的人参皂苷Rg5和Ro通过LKB1-AMPK-SIRT1通路增强自噬和线粒体自噬，从而维持脑血管内皮细胞稳态。

综上所述，文章首次揭示了八子补肾胶囊中的人参皂苷Rg5和Ro可直接结合LKB1与AMPK，激活LKB1-AMPK-SIRT1信号轴，增强脑血管内皮细胞自噬和线粒体自噬，减少Aβ沉积并改善血脑屏障与脑血流稳态，从而缓解APP/PS1小鼠认知功能障碍。

该发现将AD治疗视角从单纯Aβ清除拓展至脑血管自噬稳态调控，为靶向LKB1-AMPK-SIRT1通路的中药复方多靶点干预策略提供了理论依据和潜在药物候选。

参考文献：

https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0891584925001959?via%3Dihub