阻击青春痘的疫苗，要来了？

众所周知，青春痘源于皮肤被特定细菌侵袭、破坏，而包括抗生素、异维A酸在内的痤疮治疗药物都旨在杀灭这些皮肤细菌。但杀菌的治疗思路切中要害了吗？

如今有许多研究者判断，痤疮发生的本质并非感染问题，而是免疫反应问题！针对痤疮的疗法也应靶向细菌制造的抗原蛋白质，而非细菌本身。

在此理念的指导下，已有两种实验性的痤疮疫苗在动物身上展现出色疗效，有望规避传统药物缺陷、革新痤疮治疗。

许多人的青春期都曾相伴青春痘，甚至在成年后、在中年阶段依旧被痤疮困扰。关于痤疮，大众普遍有两点认识。

其一，它有损颜值，越多、越红、越大，越损颜值，其中囊肿性痤疮往往造成皮肤深层损伤、留下永久性的瘢痕。

其二，痤疮与痤疮丙酸杆菌(Cutibacterium acnes)相关。这是一种能在毛囊深处的缺氧环境下大量繁殖的厌氧菌，也是最常见的皮肤细菌，几乎存在于所有人的皮肤表面，包括那些从不长痘的个体。

诚然，痤疮丙酸杆菌的生长受到皮肤内油脂含量的影响，而青春期个体的激素水平急剧升高，皮脂分泌大幅增加，这显然会促进细菌繁殖；但话说回来，既然不长痘的皮肤也携带痤疮丙酸杆菌，那就说明痤疮发病原理不止于细菌感染本身。

疫苗路线1：靶向CAMP因子

加州大学圣地亚哥分校的皮肤病学家理查德·加洛(Richard Gallo)指出：“痤疮成因十分复杂。这不是感染问题，而是免疫问题。”

换言之，仅有痤疮丙酸杆菌存在，通常并不足以致病，但细菌有时会在毛囊内触发剧烈的免疫应答。发生免疫反应时，皮肤中有一部分细胞转化为脂肪细胞，释放预警信号和抗菌物质——此过程被称为“反应性脂肪生成”。

根据加洛的解释，这本是人体对抗感染的正常机制，但在痤疮情境下演变为异常应答。

是什么触发了这种异常反应？加洛指出，痤疮丙酸杆菌能分泌一种毒素，即“克里斯蒂‑阿特金斯‑芒奇‑彼得森因子”因子(CAMP因子)，且会于特定环境下大量合成这种蛋白质。CAMP因子似乎就是导致上述免疫应答的抗原。

既然确定了抗原，不就可以研究抗体以及研发诱导抗体产生的疫苗了？加洛与同事开展多项实验，尝试给小鼠接种针对CAMP因子的疫苗，以刺激动物体生成可中和毒素的抗体。结果表明，这种方式有望预防或治疗痤疮。

制药巨头赛诺菲现已开发出一款靶向CAMP因子的mRNA疫苗，不过尚未公开确切成分。据称，该疫苗似乎还同时靶向痤疮丙酸杆菌的其他几种蛋白。

围绕这款痤疮mRNA疫苗，赛诺菲宣称临床试验已经启动，不过根据9月的最新信息，试验依旧被标注为“尚未招募”。

虽说早期临床试验的主要目的是验证安全性，但志愿者只需短短数周内就能直观看到痤疮有无改善。加洛乐观地认为新疗法有望革新痤疮治疗。

疫苗路线2：靶向一类特殊的透明质酸酶

另一方面，初创公司阿莫拉生物科学(Armora Biosciences)瞄准了一种畅销医美圈的蛋白质，透明质酸酶。顾名思义，透明质酸酶能分解透明质酸(玻尿酸)。

透明质酸是人体固有的大分子多糖，分布于细胞间隙，常被用作医美填充材料；而当填充效果不佳或者出现并发症时，医生会注射透明质酸酶来溶解填充物。

以B族链球菌为代表的部分细菌能合成透明质酸酶，以此帮助细菌自己侵入宿主组织。研究表明，透明质酸酶可按照分解能力分为两类：一类把透明质酸分解成小分子单糖；另一类则将其切割成大块片段，而这些大片段会向免疫系统发出警报。

那么，在细菌合成的酶中，上述哪一类更占主流呢？加州大学圣地亚哥分校的儿科传染病学专家乔治·刘(George Liu)想得到答案，于是检索基因数据库，梳理各类细菌分别携带哪一类酶。

研究发现，能将目标分解至小分子单糖的透明质酸酶类型最为常见；生成大块片段产物的类型只存在于少数不依赖宿主、自由生存的细菌中——这合乎逻辑，因为大片段要向免疫系统发警报，而独立生存的细菌无须应对宿主免疫系统。

高度依赖宿主的痤疮丙酸杆菌却是例外。刘教授表示，痤疮丙酸杆菌的部分菌株合成单糖型的透明质酸酶，另一部分菌株则合成大块片段型的酶，而且没有任何菌株能同时合成两类酶。

刘教授与同事不禁猜想，上述现象是否与痤疮发生机制相关？他们通过小鼠实验证实：合成大片段型酶的痤疮丙酸杆菌菌株，会诱发痤疮相关炎症；合成单糖型酶的菌株，反倒能小幅减轻炎症。

后续实验进一步证明：若可接种疫苗从而诱导机体产生抗体，特异性靶向那些大片段型透明质酸酶，小鼠的痤疮问题将得到缓解；若使用小分子蛋白抑制该酶活性，也能起到同样效果。

研究团队表示，那些靶向大片段型酶的疫苗，针对又红又肿、炎症剧烈的严重痤疮疗效最佳。

目前尚不明确为何有一部分痤疮丙酸杆菌演化出了触发免疫反应的能力。刘教授等人提出一种可能性：这或许是细菌消灭其他竞争菌种的手段。

上述成果也可解释为何常用于痤疮治疗的抗生素效果有限。原因就在于，抗生素杀死有害菌株的同时，也会消灭合成单糖型透明质酸酶的有益菌株。此外，抗生素还会导致细菌耐药性问题。

在现有痤疮疗法中，口服药物异维A酸相较抗生素疗效更佳，但可致一系列副作用，包括皮肤干燥瘙痒、性功能减退乃至出生缺陷等。异维A酸的作用机制未被完全揭示，有证据表明它会改变皮肤微生物群落。

痤疮疫苗有望规避以上全部弊端。无长期副作用，也不催生耐药性，因为疫苗靶向的是细菌分泌的蛋白质，而不以无差异化方式直接杀灭细菌为目标。

资料来源：

来源：世界科学

编辑：缘起

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