85%的肿瘤出现完全且持久消退！美国学者发文：新型细胞因子增强型细胞免疫疗法

6月25日，美国加州大学洛杉矶分校（UCLA）大卫·格芬医学院研究团队在期刊《Journal for ImmunoTherapy of Cancer》上发表了研究论文，题为“FLT3L-secreting cDC1 in situ vaccination enhances antitumor immunity and synergizes with PD-1 blockade in murine non-small cell lung cancer”，本研究发现FLT3L-cDC1 ISV 在多种非小细胞肺癌（NSCLC）模型中重塑了肿瘤微环境（TME），促进T淋巴细胞浸润并扩增具有细胞溶解功能的CD8+ T细胞。TCGA分析显示，FLT3L表达与活化的树突状细胞（DC）、T细胞和B细胞特征以及富含高内皮静脉（HEV）的TLS相关程序呈正相关。联合PD-1阻断进一步增强了FLT3L-cDC1 ISV的抗肿瘤免疫效应，显著激活局部和全身性T细胞，并在TME中扩增活化的CCR7+PD-L1+ cDC1s及具有干细胞样特征的TCF1+PD-1+ CD8+前体细胞。在LKB1缺失的NSCLC模型中，FLT3L-cDC1 ISV联合PD-1阻断使85%的肿瘤出现完全且持久的消退，并诱导长期的系统性肿瘤特异性免疫记忆，表现出有效的肿瘤疫苗特性。

NSCLC免疫治疗进展与耐药挑战：从疗效关联特征到肿瘤免疫逃逸机制

01

肺癌仍是全球癌症死亡的首要原因，其中非小细胞肺癌（NSCLC）约占病例总数的85%。靶向程序性死亡蛋白1（PD-1）或程序性死亡配体1（PD-L1）的免疫检查点抑制剂（ICIs）已彻底改变了NSCLC的治疗格局。尽管ICIs在部分患者中可诱导持久的治疗反应，但大多数患者仍无法获益或产生耐药性。PD-1/PD-L1阻断的临床疗效与高克隆肿瘤突变负荷（TMB）、丰富的CD8+ T细胞浸润以及干扰素（IFN）-γ/C-X-C基序趋化因子配体9（CXCL9）转录特征相关，凸显了有效抗肿瘤T细胞免疫的核心作用。然而，即使存在免疫原性新抗原，NSCLC仍常通过抗原呈递缺陷和抑制性的肿瘤微环境（TME）逃避免疫监视。

FLT3L-cDC1 ISV能够促进cDC1向TdLN的迁移，并推动T细胞浸润到肿瘤微环境中

02

为评估FLT3L表达是否影响疫苗cDC1在体内的迁移，研究人员将（CTR）标记的cDC1细胞通过瘤内注射方式注入携带1969B-KP-3M肿瘤的小鼠体内，随后通过流式细胞术分析肿瘤组织及引流淋巴结（TdLN）中的细胞。尽管各组间CTR+ cDC1疫苗在肿瘤内的滞留情况相似，但FLT3L-cDC1在48小时后向引流淋巴结的迁移显著增加，提示其迁移能力增强，可能有助于改善T细胞的初始活化。该效应特异性地存在于自体FLT3L-cDC1中，因为肿瘤和引流淋巴结中的内源性cDC未发生变化。与对照组相比，FLT3L-cDC1 ISV还增加了肿瘤微环境（TME）中的中性粒细胞数量，而单核细胞、炎症性单核细胞来源细胞（MDC）以及肿瘤相关巨噬细胞的比例则保持不变。

FLT3L-cDC1 ISV 显著增强了肿瘤内T细胞的浸润，与GFP-cDC1相比，CD8+ T细胞和常规CD4+ T细胞分别增加了超过30倍和60倍；与溶媒对照组相比，增加幅度分别达到约1000倍和60倍。在LKR13-3M非小细胞肺癌模型中观察到类似结果：FLT3L-cDC1 ISV 促进了CD8+和CD4+ T细胞的显著扩增，尤其在初始型T细胞亚群中更为明显。

FLT3L-cDC1 ISV能够促进T细胞浸润到肿瘤微环境中

结论

03

总之，本研究表明，通过改造cDC1细胞，可以有效地将FLT3L递送至肿瘤微环境之中，从而增强其抗肿瘤作用。FLT3L-cDC1 ISV能够引发强烈的适应性免疫反应，有助于形成肿瘤相关淋巴细胞，并能克服小鼠NSCLC模型中的免疫疗法耐药性。

参考资料：

https://jitc.bmj.com/content/14/6/e014914

免费论坛

【关于投稿】

转化医学网（360zhyx.com）是转化医学核心门户，旨在推动基础研究、临床诊疗和产业的发展，核心内容涵盖组学、检验、免疫、肿瘤、心血管、糖尿病等。如您有最新的研究内容发表，欢迎联系我们进行免费报道（公众号菜单栏-在线客服联系），我们的理念：内容创造价值，转化铸就未来！

转化医学网（360zhyx.com）发布的文章旨在介绍前沿医学研究进展，不能作为治疗方案使用；如需获得健康指导，请至正规医院就诊。

责任声明：本稿件如有错误之处，敬请联系转化医学网客服进行修改事宜！

微信号：zhuanhuayixue

★ 5月份热门内容 ★

01

02

03

04

05

06