帕金森病 | 从实验室走进医保，全球首款iPSC药物为何偏偏选中它？

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Ducaby | 撰稿

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Part 0.

一位叫“詹姆斯·帕金森”的伦敦医生

1817年，伦敦。

一位叫詹姆斯·帕金森的医生出版了一本小册子，书名叫“关于震颤麻痹的论文”。

里面描述了6个病例，其中有3个，是他在伦敦街头自己观察到的路人，另外3个是他认识的熟人。他没有实验室，没有显微镜，也没有脑部扫描设备，他只有一双眼睛和一本笔记本。

他把这种病叫做“震颤麻痹”——患者的手会不自觉地抖动，走路时身体前倾，步态拖沓，面部表情变少，像戴了一张面具。他在书中写道，患者“认为这是恶魔缠身，没有任何逃脱的希望”。

这本小册子在当时几乎没有引起什么波澜，詹姆斯·帕金森本人更是不知道，他的名字会在几十年后与这种病永远绑定。

詹姆斯·帕金森在酒馆布道

40年后，法国神经病学之父让-马丁·沙尔科重新翻开了这本被遗忘的小册子。沙尔科发现，詹姆斯·帕金森的描述虽然精准，但远远不够完整。此后的十几年里，他在萨尔佩特里耶尔医院——当时欧洲最大的医院之一，拥有超过5000张床位——对帕金森病进行了系统而深入的研究。为了纪念那位在街头观察路人的英国医生，沙尔科正式将其命名为——帕金森病。

距离那时将近200年过去了，我们终于知道了帕金森病患者的大脑里到底发生了什么。

Part 1.

大脑里消失的多巴胺神经元

在大脑深处，有一个区域叫黑质（Substantia Nigra）。19世纪的解剖学家给它起这个名字，是因为它含有黑色素，外观呈现出黑色。黑质里有一群神经元——多巴胺能神经元，它们的工作顾名思义就是生产一种叫做多巴胺的化学物质。

多巴胺相信大家都或多或少有听说过，人体四大快乐因子之一。但很多人不知道的是，它在你的大脑里还干着另一件更重要的事——控制运动。

当你想要抬手、走路、微笑，大脑会发出对应的指令，多巴胺就是那个负责把指令传递下去的“信使”。没有它，大脑的指令到了半路就断了，传不到肌肉——这时候你明明想动，但身体却动不了。

帕金森病发生的根本原因，就是黑质里的多巴胺能神经元正在批量退化、死亡。但为什么会出现这种情况至今仍然不完全清楚——只有5%-10%的患者有明确的家族遗传史，绝大多数病例并没有明确的遗传背景，在医学上被称为“散发”。

红色标记处即为黑质在人脑中的位置

如果你见过帕金森患者，你可能最先注意到的是他的手——手不动的时候止不住地抖，但干活的时候反而不抖。这是帕金森病最典型的一种震颤，医学上叫“静止性震颤”。

这里要说一个特别容易被误解的事：最常见的手抖，其实是另一种完全不同的情况，叫“特发性震颤”，和帕金森病手抖的情况几乎是反过来的，也比帕金森病要常见得多，所以不要看见手抖就觉得是帕金森，这完全是两码事。

除了手抖以外，帕金森患者动作还会变慢，走路拖步，转身需要好几步才能转过来，系扣子、夹菜这些精细动作都变得吃力；还有肌肉僵硬，四肢和躯干像上了发条，被动活动的时候有一种“齿轮样”的抵抗感；到了晚期，还有姿势平衡障碍——容易摔倒，甚至无法站立。

但这些都还只是身体上看得见的部分。

帕金森病还有一个更隐蔽的层面——非运动症状。嗅觉减退、便秘、抑郁、睡眠障碍、认知下降等等症状往往比手抖出现得更早，甚至可能早出好几年。一个人可能先闻不到味道了、睡不好了、情绪低落了，然后才出现手抖。但很少有人会把这些和帕金森病联系到一起。

另外还有一个经常被忽视的细节是：帕金森病并不是大众认知里所谓的“老年病”。

加拿大演员迈克尔·J·福克斯，经典的科幻电影《回到未来》的男主，在29岁时就被确诊为早发型帕金森病，医生当时预言他只剩不到10年的工作寿命。那是1991年，距今已经35年过去了，但他直到今天都还在与疾病斗争。2000年，他成立了迈克尔·J·福克斯基金会，专门资助帕金森病研究。截至目前，基金会已累计资助超过25亿美元，几乎覆盖了从基础科学到临床试验的每一个环节。

帕金森病是不致命，但它会慢慢拿走你的动作、你的声音、你的表情、你的平衡——你对自己身体的掌控权。

这个过程，比死亡更漫长。

Part 2.

左旋多巴“神药降临”

在左旋多巴出现之前，帕金森病几乎无药可医。只能依靠一些物理治疗和康复训练来延缓症状。

转折发生在上世纪五十年代。

当时，美国药理学家伯纳德·布罗迪正在研究一种叫“利血平”的降压药。他发现了一个奇怪的副作用：给兔子注射利血平之后，兔子变得完全不能动弹了，像是被冻住了一样。布罗迪认为，这可能是药物耗尽了脑内一种叫“五羟色胺”的化学物质导致的。

卡尔森当时正好在布罗迪的实验室做访问学者，接手了这个课题，但他注意到一个布罗迪没有留意的细节——五羟色胺的结构，和多巴胺、去甲肾上腺素长得非常像。他忍不住想：利血平是不是不光清空了五羟色胺，也同时清空了多巴胺和去甲肾上腺素？

这个想法在当时并没有得到支持。布罗迪是领域内的权威，他认为自己的理论已经解释了一切，没必要再继续研究别的。但卡尔森没有放弃，回到瑞典后，他决定自己验证这个想法。

结果不出他所料——利血平确实也大量消耗了脑内的多巴胺和去甲肾上腺素。光证明这一点还不够，关键在于：如果利血平让动物“动不了”是因为耗尽了这些物质，那补充它们，是不是动物就能“再动起来”。但卡尔森面临一个问题：直接补充多巴胺本身，是进不了大脑的，因为它无法穿过血脑屏障。

于是他想到了一个“曲线救国”的办法。他给动物注射了左旋多巴——这是多巴胺的前体，可以顺利进入大脑，然后在脑内再被转化成多巴胺。于是，那些被利血平“冻住”的兔子，在注射左旋多巴之后，重新恢复了活动能力。

这个实验证明了两件事：第一，多巴胺的缺失，正是导致类似帕金森症状的关键——多巴胺不是去甲肾上腺素的“半成品”，而是一种独立的、至关重要的神经递质；第二，左旋多巴可以穿过血脑屏障，进入大脑，补充缺失的多巴胺。卡尔森因此获得了2000年诺贝尔生理学或医学奖。

Arvid Carlsson 教授

虽然卡尔森证明了“左旋多巴是答案”，但真正把左旋多巴变成临床药物、让患者受益的是另一个人。

美国医生乔治·科奇亚斯做了一个在当时看来近乎疯狂的决定：他把左旋多巴的剂量从毫克级，增加到了每天16克，在此之前，没人敢用这么大的剂量。

1967年，科奇亚斯在《新英格兰医学杂志》上发表了他的结果——那些因帕金森病而无法活动、无法自理的患者，在服用大剂量左旋多巴之后，重新站了起来，可以走路、可以吃饭、可以自己穿衣服。一位医生后来回忆说，他第一次看到患者服药后的变化时，脑子里只有一个词——奇迹。

左旋多巴至今仍是治疗帕金森病最有效的药物，被称为帕金森病治疗的“金标准”。

这里还有一个有趣的细节：其实左旋多巴早在1913年就被合成了，是一位叫马库斯·古根海姆的瑞士化学家从蚕豆中分离出来的。为了验证这东西到底有什么作用，他先是给一只兔子注射了1克，发现没什么反应。于是他决定加大剂量到2.5克，在自己身上试。十分钟后，他感到剧烈的恶心，呕吐了两次。但除此之外，没有观察到任何其他的药理作用。于是他在论文里写道：左旋多巴“在药理学上相当无关紧要” ，这一放就又是几十年。

古根海姆不知道的是——他服下的那2.5克，在半个世纪后，会改变数百万人的命运。他也不知道，他之所以会呕吐恰恰是因为左旋多巴在体内成功转化成了多巴胺，而多巴胺正好作用在大脑的催吐中枢上。

左旋多巴虽然让患者重新动了起来，但它并不完美。

它不能阻止疾病进展。它只是补充了缺失的多巴胺，并没有阻止多巴胺能神经元继续死亡。大脑还在继续退化，只是被药物暂时掩盖了。

长期使用会出现严重的副作用。最常见的是“剂末现象”——药效过了，症状又回来了，而且还比之前更严重。还有“异动症”——患者会出现不自主的、舞蹈样的扭动。这些副作用同样会让患者的生活质量大幅下降。

一位患者在描述这种状态的时候说：“药效来了，我像被控制了一样乱动；药效过了，我又像被冻住了一样不能动。”

患者从一种困境被带到了另一种困境。这也是为什么，医学界一直在寻找更好的治疗方式。于是，这个问题理所当然的被提了出来：能不能直接从根本上修复大脑呢？

Part 3.

在大脑里重新“种”神经元

20世纪是药物治疗的时代，21世纪是细胞治疗的时代。在这个全新的时代，有了一个新的答案：既然大脑里的多巴胺能神经元死了，那就在体外“制造”新的神经元，然后重新移植回大脑如何？

于是，诱导多能干细胞（iPSC） 技术诞生了。

2006年，日本科学家山中伸弥发现了一种方法——用四个基因，就能把成人的体细胞“重编程”回类似胚胎干细胞的多能状态。这意味着，你可以从一个人身上取一点皮肤或一点血，把它先变成干细胞，再变成任何你需要的细胞——比如神经元、比如心肌细胞、比如胰岛细胞等等。山中伸弥因此获得了2012年诺贝尔生理学或医学奖。

山中伸弥教授

在全球范围内，有多个团队正在同步推进该技术的开发。

日本京都大学团队是全球首个开展iPSC治疗帕金森病临床试验的团队。2025年4月发表于《自然》杂志的研究显示，7名50到69岁之间的患者接受了iPSC来源的多巴胺能神经前体细胞移植，在为期24个月的随访过程中未出现严重不良事件，且部分患者运动症状得到改善，PET影像显示，患者移植侧脑内多巴胺的合成能力整体平均增加了44.7%，高剂量组的增幅更是达到了63.5%。

（DOI: 10.1038/s41586-025-08700-0）

美国BlueRock公司则走了一条不同的技术路线——使用人胚胎干细胞来源的多巴胺能神经元。2025年10月，该公司公布了其I期临床试验36个月的随访数据。高剂量组的运动评分较基线平均降低了17.9分，低剂量组降低了13.5分。在患者自我报告的“Good ON”状态中，高剂量组较基线平均增加了1小时。F-Dopa影像学检查显示，移植细胞在12个月停用免疫抑制剂后仍然持续存活和定植。

基于这些积极数据，BlueRock已经启动了III期关键性临床试验，计划招募102名患者，这也是全球首个针对异体多能干细胞衍生细胞疗法治疗帕金森病的III期关键性试验。

如果之前的这些试验都还只是停留在实验室的数据，那今年，我们可以说已经来到了“iPSC商业化元年”。

2026年3月，日本厚生劳动省正式批准了一款名为Amchepry（通用名：raguneprocel）的药物上市。这是全球首款获批上市的iPS细胞衍生药物，适应症就是帕金森病。

Amchepry由住友制药研发，治疗原理是将来自健康供体的iPS细胞，在体外培养成多巴胺能神经前体细胞，然后通过手术移植到患者大脑的壳核区域。这些细胞会发育成新的多巴胺能神经元，从根源上补充患者脑内缺失的多巴胺。该疗法主要面向对常规药物已无良好反应的中晚期帕金森病患者。

2026年5月13日，日本中央社会保险医疗协议会正式批准将Amchepry纳入国家医保。单例患者药价定为5530.6737万日元（约合人民币238万元）。

5 月 13 日日本中央社会保险医疗协议会

但有一个细节要注意：Amchepry属于“附条件及期限批准”——这意味着它可以在严格监管下先行用于临床，同时需要在7年内持续收集长期的安全性和有效性数据。

预计该药物的实际治疗将在2026年秋季开始。

Part 4.

不安的现在与乐观的未来

2026年，中国帕金森病患者已超过500万，约占全球患病人数的43.14%，每两个帕金森病患者里，就有一个是中国人。而患病率，也达到了全球平均水平的1.77倍，全球排第一。

更让人不安的是趋势：患者人数仍以每年近10万的速度持续增加，而且正在变年轻。近30年间，发病率、患病率、死亡率，都在快速上升。65岁以上的人群中，更是每100个人里就有将近2个是帕金森病患者。

不仅是在中国，全球的帕金森病形势也不容乐观，目前患者数量已超过1000万，预计到2050年将大幅翻番，达到2520万。

全球帕金森病趋势（1990-2050）

（DOI: 10.1136/bmj-2024-080952）

但也有好消息：

全球首款iPSC药物已经上市，并进入了国家医保。虽然是5530万日元定价的天价疗法，但在日本“高额疗养费制度”下，患者实际自付金额有严格上限。根据收入不同，多数患者的自付费用会被控制在2-5万元人民币以内。更多的临床试验也正在全球同步推进，中国《帕金森病报告2025》也已明确将干细胞疗法列为重要方向。

回到故事开头的那个伦敦医生——詹姆斯·帕金森，他生活在一个影像还没有被发明的时代。世界上第一张照片出现在1839年，而他1824年就去世了。我们今天在网上看到的所谓“詹姆斯·帕金森画像”，其实是一个考试没过的航海者，和一个牙科协会的财务主管。

这一点上，我们比他幸运。我们活在一个被不断记录的时代——我们有照片、有视频、有社交网络，我们的存在不会被遗忘。但我们对帕金森病的理解，仍然处于某种“看不见”的状态。我们知道大脑里的神经元在“赴死”，但我们拦不住它；我们有药、有手术、有细胞移植，但我们还没有能力在它真正拿走一个人全部的掌控感之前，把它截停。

但我们正在经历的进步，在当时的帕金森看来一定是不可思议的，两百年后的人看我们，也一定会觉得不可思议——就像今天的我们看帕金森时代的患者形容这种病是“恶魔缠身”一样，未来的人可能会想：那时候的人，居然还在为这种小问题挣扎？

所以，千万不要丧失希望，我们觉得今天站在终点，只是因为我们还没走到那个被未来看见的地方。

* 文章内容仅供参考，不构成任何建议

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