酒喝多了伤脑，大脑免疫细胞开始“自毁”神经

酒精滥用是全球可预防疾病与死亡的重要诱因，也是酒精使用障碍（AUD）最主要的危险因素。

长久以来，科研界解释醉酒、酒精脑损伤，大多把目光聚焦在神经元上：酒精直接结合神经元表面受体，改变神经电信号传递，以此解释醉酒后犯困、反应迟钝、运动失调等一系列表现。

但大脑并不是只有神经元，小胶质细胞作为大脑固有的驻留免疫细胞，平日里在脑内不停巡逻，清除细胞碎片，在发育阶段还负责修剪多余的神经突触，近些年越来越多证据显示，这类免疫细胞在各类神经系统疾病当中扮演着举足轻重的角色，那面对酒精侵袭时，小胶质细胞又会发生怎样的改变？

发表于 Immunity 的这项研究，来自美国克利夫兰诊所的科研团队，借助小鼠暴食饮酒、高强度饮酒动物模型，搭配活体双光子显微镜，对同一批活体小鼠脑内的小胶质细胞开展长时间追踪观察，得到了颠覆传统认知的发现。

实验观察到，在大剂量酒精暴露之后不到一小时，还没等到小鼠出现明显醉酒镇静表现，小胶质细胞就已经出现形态改变，细胞向外伸展的分支发生回缩，日常巡逻监控脑组织的活动范围显著缩小。

紧随其后，小胶质细胞会启动对细胞外基质（ECM）的拆解工作，细胞外基质是包裹、支撑神经元的神经“脚手架”，它不光起到物理固定脑细胞的作用，也是保障突触信号正常交流的重要结构。随着细胞外基质被逐步破坏，神经元之间信息传递效率下降，神经元放电活动被抑制，醉酒之后困倦嗜睡、肢体协调变差、严重时意识丧失等典型表现随之出现，这一套病理变化和醉酒行为几乎同步发生。

仅仅单次暴饮，就能够诱发细胞外基质损伤，造成突触连接丢失；如果是反复、持续的酒精暴露，则会进一步带来额叶皮层神经元数量下降。而额叶皮层恰恰是大脑负责冲动控制、理性判断的关键脑区。

研究团队还利用酒精使用障碍死亡患者的死后额叶皮层组织开展验证，在人类脑组织样本中同样检测到细胞外基质结构被破坏，这也是该领域较早直接在人脑中证实这一病理改变的证据。

上述实验只是回答了酗酒时大脑“发生了什么变化”，后续的基因干预实验进一步解析背后的分子通路。研究把目光锁定在衔接固有免疫信号的适配蛋白MyD88，它就如同小胶质细胞内部的分子开关，当细胞感知组织损伤、危险信号时，MyD88 通路就会被激活，酒精同样可以触发这套开关。

科研人员利用条件性基因编辑技术，特异性敲除小鼠小胶质细胞的Myd88基因，阻断这条信号通路；即便给予同样大剂量酒精，小鼠血液酒精浓度和对照组保持一致，但是小胶质细胞的异常激活被抑制，细胞外基质没有被大量拆解，突触和神经元得到保护，醉酒带来的镇静效应、运动协调障碍都明显减轻。这就意味着，血液里酒精浓度只是其中一环，小胶质细胞介导的免疫反应，会放大酒精带来的脑损伤和醉酒相关行为后果。

研究还设置戊巴比妥作为对照，戊巴比妥同样能够造成动物镇静麻醉，但它不会激活这套小胶质细胞‑MyD88 通路，也不会引发细胞外基质破坏，这进一步区分开“单纯抑制神经元”和“免疫细胞驱动脑损伤”两种不同的镇静机制。

该文章通讯作者 Dimitrios Davalos 博士谈到，过去解读酒精对大脑的伤害，几乎全部站在神经元的角度，酒精确实会直接作用于神经元受体，但活体成像证据提示，小胶质细胞不只是被动承受酒精带来的损伤后果，而是主动驱动酒精诱发的脑功能紊乱。既然损伤来自小胶质细胞的过度活化，那么小胶质细胞本身、MyD88 信号通路、脑细胞外基质，都可以成为未来干预的潜在靶点。

团队后续也计划继续探索，如何通过靶向调控小胶质细胞或者保护细胞外基质，来减轻物质滥用乃至其他神经系统疾病带来的大脑伤害。

但我们仍需客观看待本研究的边界：该研究并没有开发新治疗药物，也不等于直接证明在人体内敲除Myd88就可以抵御酒精伤害；它主要依托小鼠动物模型解析完整分子机制，仅利用死后人脑组织验证病理现象，还没有开展人体干预试验。

对于酒精使用障碍的治疗而言，这项工作打开了全新思路：我们的治疗干预不一定要把全部焦点放在神经元上，大脑内部的免疫细胞，以及被它们破坏掉的神经“脚手架”，同样值得临床和基础科研重点关注。

来源：生物谷

参考文献：

Evi Paouri,Sarah Stanko,Nadia Gasmi, et al. Microglia-mediated extracellular matrix disruption drives neuronal dysfunction, motor impairments, and sedation following alcohol abuse, Immunity (2026). DOI: 10.1016/j.immuni.2026.09.011

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