口服疫苗，要闯过多少关才能起效？

很多人小时候都吃过一种红色的糖丸 —— 那是国产的脊髓灰质炎减毒活疫苗。不用打针，温水送服，嚼碎了咽下去，就完成了免疫。这大概是大多数中国人对 "口服疫苗" 最直接的记忆。

但奇怪的是，从脊灰糖丸之后这么多年，真正上市的口服新疫苗屈指可数。数来数去也就轮状病毒、霍乱、伤寒这几个。新冠疫苗火成那样，也没人敢真的 "吞一粒 mRNA 疫苗" 就完事。

口服疫苗明明这么方便 —— 不用针头、患者依从性高、大规模接种成本低，还能诱导黏膜免疫（sIgA），为什么这么难出新药？

最近台州学院和泰国朱拉隆功大学的团队，在Cell Reports上发了一篇综述，把口服疫苗从 "为什么难" 到 "怎么解决" 的整个赛道系统梳理了一遍。我读完觉得，这篇文章把这个问题讲透了。

口服疫苗的优势，其实是 "双重免疫"

先说说为什么大家都想做口服疫苗。

肌肉注射的疫苗，主要激活的是全身循环的 IgG 抗体。但很多病原体 ——流感、新冠、轮状病毒、诺如、幽门螺杆菌—— 都是从黏膜表面入侵的：呼吸道黏膜、肠道黏膜、生殖道黏膜。你光有血里的抗体，第一道防线其实是空的。

口服疫苗不一样。抗原经过肠道的时候，会被派尔集合淋巴结（Peyer's patches）里的 M 细胞抓取，交给树突状细胞，然后激活 B 细胞分化成 IgA 浆细胞。这些 IgA 浆细胞会通过血液循环回到全身各个黏膜部位，分泌 sIgA—— 相当于在呼吸道、肠道、生殖道的黏膜表面都布了一道防线。

图1. A 肠道黏膜免疫的基础机制：M 细胞摄取抗原→APC 呈递→T/B 细胞激活→IgA 浆细胞归巢→sIgA 分泌；B 阻碍口服疫苗的生理和免疫屏障

这就是为什么口服疫苗理论上能诱导 "黏膜 + 全身" 双重免疫。而且口服无创、不需要专业接种人员、适合大规模群体免疫 —— 天花 eradication 靠的是针刺接种，下一个要 eradication 的疾病，如果有口服疫苗，推广难度会小很多。

但口服疫苗要闯的关，比打针多太多了

问题是，从嘴巴到派尔集合淋巴结，这条路太难走了。

综述里列了两道大坎：

第一道：生理屏障。

• 胃里 pH 1.5–3.5，强酸环境，蛋白抗原直接变性；

• 胰蛋白酶、胃蛋白酶、核酸酶，把抗原拆得稀碎；

• 肠道表面覆盖着厚厚的黏液层，黏蛋白形成物理屏障，大分子抗原根本穿不过去；

• 上皮细胞之间是紧密连接，大分子过不去。

第二道：免疫屏障 —— 口服耐受。这才是最麻烦的。肠道天生就是来 "容忍" 食物和共生菌的，不然你吃个饭都得过敏。肠道免疫系统默认对经口进入的抗原采取 "不反应" 策略 ——CD103⁺树突状细胞会诱导调节性 T 细胞（Treg），分泌 IL-10 和 TGF-β，把免疫反应压下去。

这就尴尬了：你想让肠道对疫苗抗原产生强免疫反应，但肠道的本能反应是 "这是吃进来的东西，别大惊小怪"。口服疫苗往往需要比注射疫苗高得多的抗原剂量，才能打破这种耐受。剂量低了没反应，剂量高了又加重耐受 —— 这个平衡点非常难找。

肠道菌群：那个被低估的 "隐形变量"

这篇综述里我觉得最有意思的部分，是专门讲肠道菌群怎么影响口服疫苗效果。

同一个疫苗，为什么有人反应好、有人反应差？过去大家觉得是个体差异，现在越来越多证据指向 ——你肚子里的菌群，可能在很大程度上决定了口服疫苗的免疫原性。

图2. 肠道菌群调控口服疫苗免疫原性的潜在机制。包括：菌群结构分子的佐剂效应（肽聚糖、鞭毛蛋白）、SCFAs 的免疫调节作用、微生物抗原与疫苗抗原的表位交叉反应

几个关键机制：

1. 菌群本身就是天然佐剂。肠道里的共生菌表面有鞭毛蛋白、肽聚糖、LPS（脂多糖），这些东西能激活 TLR 和 NLR 受体，相当于天然免疫佐剂。无菌小鼠口服疫苗，抗体水平明显低；把表达鞭毛蛋白的细菌定植回去，IgA 水平又上来了。

2. 短链脂肪酸（SCFAs）调节免疫。双歧杆菌、乳酸杆菌发酵膳食纤维产生的乙酸、丁酸、丙酸，能调节 B 细胞分化和浆细胞功能，影响骨髓里的长期体液免疫。

3. 表位交叉反应。这个最有意思 —— 肠道菌群表面的某些蛋白表位，和疫苗抗原（甚至病毒蛋白）有同源性。比如微生物蛋白里的热休克蛋白，能和 SARS-CoV-2 的 S 蛋白交叉反应。这种交叉反应是好是坏？要看情况：有时能增强免疫，有时却可能诱导非保护性抗体，反而削弱真正的疫苗效果。

综述里举了一个很有冲击力的例子：抗生素处理后的小鼠，流感疫苗的抗体应答显著下降，甚至和老年小鼠的反应水平差不多。也就是说，肠道菌群被抗生素打乱，疫苗效果会打折。这解释了为什么临床上有些人打了疫苗就是不产生足够抗体 —— 可能和近期用过抗生素、菌群失调有关。

现在有哪些新的 "闯关" 技术

为了帮抗原闯过胃肠道这一道道关，研究者们想了很多办法。综述里把递送系统分成了两大类：

第一类：纳米颗粒递送系统。把抗原包在纳米粒里，像穿了一件 "防弹衣"，保护它不在胃里被降解，同时帮助它穿过黏液层和上皮屏障。

表 主要口服递送平台比较

其中最受关注的是口服 mRNA-LNP。mRNA 疫苗已经在注射途径上证明了自己，但口服 mRNA 面临的挑战更大 —— 核酸酶、胃酸、胆汁盐，层层关卡。现在有研究把 LNP 包在 pH 响应的微球里，或者用 PEG 化修饰，在动物模型里已经能诱导出抗原特异性免疫应答，但离人体应用还很远。

第二类：工程化微生物载体。这个思路更妙 —— 干脆改造细菌本身，让它当 "快递员"。

• 工程化沙门氏菌/大肠杆菌：减毒后口服，能直接定植在肠道相关淋巴组织里，表达抗原；

• 细菌外膜囊泡（OMVs）：细菌自然分泌的纳米囊泡，本身就有佐剂效应，再装上疫苗抗原；

• 细菌 ghost（BGs）：把细菌内容物掏空，只剩细胞壁空壳，安全但保留免疫刺激；

• 细菌样颗粒（BLPs）：乳酸菌提取的无活性细胞壁颗粒，非复制型，安全性好。

这些微生物载体的优势是：本身就有 PAMP（病原体相关分子模式），自带佐剂效果，不需要额外加佐剂；而且能主动靶向 M 细胞和派尔集合淋巴结。缺点也很明显 —— 工程菌释放到环境中的生物安全性、抗生素抗性基因传播风险，都是监管机构最担心的。

离我们能 "吞一粒疫苗" 还有多远

说句实在话：现在真正上市的口服疫苗，绝大多数还是老技术路线。

已上市的：脊灰（mOPV2）、轮状病毒（Rotarix/RotaVac/RotaTeq）、霍乱（Dukoral/Vaxchora/Euvichol）、伤寒（Ty21a）—— 这些全是减毒活疫苗或全菌体灭活疫苗，没有一个是用纳米粒或者工程菌做的新一代技术。

在研的新一代口服疫苗：

• 口服腺病毒载体新冠疫苗（VXA-CoV2-1.1-S）：phase 1/2

• 口服诺如病毒疫苗（VXA-G1.1-NN）：phase 2

• 伤寒 M01ZH09：phase 2

• 质粒 DNA 疫苗 PXVX0047：phase 1

综述里点出了几个临床转化的硬伤：

口服生物利用度低：大部分纳米粒设计是在癌细胞系或小鼠细胞上做的，和人的肠道上皮差异很大。小鼠的胃 pH、黏液层厚度、菌群组成，和人完全不是一回事。

个体差异太大：年龄、饮食、抗生素使用、肠道菌群组成，都会影响口服疫苗效果。同一款疫苗，在儿童身上和老年人身上反应可能差 30%–50%。

大规模生产难：纳米粒批次间一致性、工程菌 GMP 生产、长期稳定性，都还没解决。

生物安全性：工程菌会不会跑到环境里？水平基因转移会不会把抗性基因传给致病菌？这些问题需要长期数据。

口服疫苗这个方向，其实是个 "古老而又年轻" 的赛道。说古老，是因为脊灰糖丸、轮状疫苗已经用了几十年；说年轻，是因为 mRNA、工程菌、纳米粒这些新技术，正在把这个赛道重新激活。

对疫苗行业来说，口服疫苗的终极意义不是 "方便" 这么简单 —— 它意味着疫苗可以真正下沉到基层、偏远地区、资源匮乏国家。不需要冷链、不需要护士打针、不需要严格的医疗环境，一颗胶囊就能完成接种。

但从 "吞下去" 到 "起效"，中间隔着胃酸、酶、黏液、上皮屏障、口服耐受、菌群个体差异…… 每一关都是工程学难题。这篇综述把这些问题系统地摆了出来，也算给这个赛道画了一张完整的地图。

什么时候我们能真的 "吞一粒 mRNA 疫苗" 就防住流感？可能还需要十年。但方向是清楚的，路也在脚下。

参考文献：Wang X, Pan W, Huang J, Zhou Y, Nalinratana N, Rojsithisak P, Lin Y, Zhao K. Oral vaccine delivery systems: Gastrointestinal barriers, gut microbiota, and emerging engineering strategies. Cell Reports 45, 118038, October 27, 2026. DOI: 10.1016/j.celrep.2026.118038

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