Cell | 邓彦翔/周镜天等开发新型空间多组学技术，实现在组织原位同步解析核内三维基因组与基因表达

基因组常被描绘成一条线性的DNA序列，但在真实的细胞中，DNA并不是平铺在细胞核内，而是经过复杂折叠，形成具有不同层级的三维结构。这种结构被称为“三维基因组”。DNA如何折叠，会直接影响基因如何工作。例如，在线性序列上相距很远的增强子和基因启动子，可以通过染色质折叠在细胞核中彼此靠近，从而调控基因表达。染色质环、拓扑关联结构域和A/B区室，分别从不同尺度描述了这种基因组折叠方式。它们共同参与细胞身份建立、组织发育和疾病发生等过程。与此同时，细胞在组织中也有各自的位置。神经元、免疫细胞和肿瘤细胞等不同类型的细胞，通常分布在特定的组织区域，并受到周围细胞和局部微环境的影响。因此，研究三维基因组时，需要区分两个不同层面的“空间”：一个是DNA在细胞核内部如何折叠，另一个是细胞在组织中位于哪里。前者是三维基因组结构，后者是组织空间位置。要理解基因组结构如何影响发育和疾病，不仅需要知道DNA如何折叠，还需要知道这些折叠特征出现在哪些细胞和组织区域中。

传统Hi-C技术可以检测细胞核内不同DNA片段之间的接触，从而重建三维基因组结构。近年来发展的单细胞Hi-C进一步揭示了不同细胞之间的染色质构象差异。然而，这些方法通常需要先将组织解离成单个细胞或细胞核。组织一旦被打散，研究人员虽然能够测量DNA的折叠方式，却难以判断这些细胞原本位于组织中的什么位置，也无法了解它们与周围细胞和局部微环境之间的关系。另一方面，空间转录组技术能够保留组织结构，并测量不同位置上的基因表达，但通常无法同时解析这些位置上的三维基因组结构。因此，如何在完整组织中同时回答两个问题——DNA在细胞核内如何折叠，以及具有这些折叠特征的细胞位于组织中的哪里——一直是三维基因组学和空间组学领域的重要技术挑战。

2026年8月25日，邓彦翔、Jennifer Phillips-Cremins与周镜天团队在Cell杂志发表题为 Integrative spatial profiling of 3D genome organization and gene expression in tissue 的研究论文， 报道了空间三维基因组—转录组联合解析技术——Spatial Hi-C-RNA 。Spatial Hi-C-RNA能够在同一张组织切片中，同步测量不同位置上的三维基因组结构和基因表达。简单来说，这项技术既能记录哪些DNA片段在细胞核内彼此接近，也能确定这些信息来自组织中的哪个位置。实验过程中，研究人员首先 通过双重交联 固定组织，以保存细胞核内原有的染色质构象。随后，他们在组织中完成mRNA逆转录，并 利用多种限制性内切酶 对染色质进行切割和邻近连接，将细胞核内彼此接近的DNA片段转化为可测序的分子记录。接下来，研究人员利用两组相互垂直的微流控通道，为组织切片上的不同位置加入独特的分子条形码。这些条形码相当于给每条DNA互作信息和每个RNA分子添加了一个“组织邮编”。最终，每条测序信息都包含两部分内容：一部分记录DNA互作或基因表达，另一部分记录其在组织切片中的来源位置。通过这种方式，研究人员可以 在同一套组织坐标下重建三维基因组和转录组图谱。

研究团队首先在成年小鼠脑切片中评估了Spatial Hi-C-RNA的技术性能。根据不同组织位置上的RNA数据进行分析，可以清晰重建大脑的主要解剖区域。值得注意的是，仅利用不同位置上的Hi-C数据，也能够区分主要脑区。这一结果说明，虽然Hi-C测量的是细胞核内部的DNA折叠，但不同脑区和不同细胞类型具有各自特征性的三维基因组结构。这些结构并不是随机分布的，而是与细胞类型和组织位置密切相关。进一步分析发现，神经元与非神经元在长程和短程染色质互作方面具有明显差异，在A/B区室、拓扑关联结构域边界和染色质环等多个层级上，也表现出不同的基因组折叠方式。在Rorb和Zic1/Zic4等神经元标志基因附近，研究团队检测到了与相应基因表达模式一致的染色质环。这表明，Spatial Hi-C-RNA能够在保留脑区位置的同时，将细胞类型特异性的基因表达与其三维基因组结构联系起来。

研究团队随后将Spatial Hi-C-RNA应用于人黑色素瘤组织，并与 Spatial ATAC-seq相结合，构建了同时包含三维基因组结构、染色质可及性、基因表达和组织位置的空间多组学图谱。分析发现，一些在RNA表达上较为相似的肿瘤区域，在三维基因组结构上却存在明显差异。换言之，仅从基因表达来看，这些区域可能难以区分；加入DNA折叠信息后，研究人员能够识别出更精细的肿瘤亚区域。沿着肿瘤细胞状态变化的轨迹，A/B区室、局部染色质拓扑结构和基因表达程序呈现协同变化。这说明，肿瘤细胞状态的改变不仅表现为哪些基因被开启或关闭，也伴随着DNA在细胞核内折叠方式的重塑。Spatial Hi-C-RNA还能够利用不同组织位置上的Hi-C数据，识别肿瘤相关的拷贝数变异和结构变异，包括 CDKN2A/CDKN2B 缺失，以及 PAX3–ACSL3 相关区域的结构异常。这些结果表明，该技术不仅可以显示不同肿瘤细胞位于组织中的什么位置，还能够揭示这些区域中的细胞具有怎样的三维基因组结构和基因组变异，为研究肿瘤内部异质性和肿瘤演化提供了新的视角。

研究团队还利用Spatial Hi-C-RNA分析了E11.5和E13.5小鼠胚胎，并将组织定位分辨率提高至10微米。研究人员重点分析了神经发生过程中，放射状胶质细胞向分化神经元转变时三维基因组结构的变化。结果显示，随着神经元逐渐分化，长程和短程染色质互作、A/B区室以及染色质环都发生了明显重塑，并伴随神经元相关基因表达程序的逐步改变。在 Grin2b 等代表性基因附近，局部染色质构象的变化与基因表达激活呈现一致趋势。部分染色质互作还连接到VISTA数据库中经过实验验证的发育增强子，提示这些DNA接触可能参与神经发育相关基因的调控。这些结果展示了Spatial Hi-C-RNA在组织原位追踪三维基因组结构与基因表达协同变化的能力 。

总体而言，Spatial Hi-C-RNA相当于将两张不同尺度的地图叠加在一起：一张是DNA在细胞核内的折叠地图，另一张是细胞在组织中的位置地图。通过这种整合，研究人员不仅可以观察某个组织区域表达了哪些基因，还可以进一步分析该区域中的DNA如何折叠，以及三维基因组结构是否与细胞类型、发育状态或疾病变化相关。Spatial Hi-C-RNA由此将三维基因组、基因表达和组织位置纳入同一测量框架，为研究细胞身份建立、组织发育、细胞状态转换、肿瘤演化以及疾病相关组织异质性提供了新的技术平台，也进一步拓展了空间组学的研究范围。

宾夕法尼亚大学邓彦翔课题组博士后郭朋飞和博士生 崔岩 为该论文的共同第一作者。宾夕法尼亚大学助理教授邓彦翔 ， 圣路易斯华盛顿大学 教授 Jennifer E. Phillips-Cremins 以及Arc研究所的周镜天研究员为论文共同通讯作者。

https://doi.org/10.1016/j.cell.2026.07.039

制版人： 十一

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