研究发现：衰老大脑会获得来自血液的免疫细胞增援

长期以来，人们一直认为大脑的免疫系统独立于身体其他部分存在，拥有自身专门的免疫细胞和血脑屏障，限制外界物质进入大脑。

如今，斯坦福大学的研究人员发现，衰老会伴随大量免疫细胞涌入大脑，这一发现不仅颠覆了现有认知，还可能为治疗神经系统疾病开辟新路子。研究人员在《自然》杂志上描述了他们的研究结果。

“我们通常认为大脑是一个封闭系统，”朱莉娅·贝尔克，斯坦福医学院病理学博士后、这项新研究的第一作者说，“我们发现，实际上在衰老过程中，有大量免疫细胞进入大脑。”

初入神经科学领域

贝尔克最初对大脑产生兴趣，是在斯坦福大学人文与科学学院计算机科学系读研究生的时候。当时，她还是Sarafan ChEM-H化学/生物接口博士前培训项目的学员，她称这个项目对她影响很大，帮她形成了把基础科学、计算机科学和医学结合起来的研究思路。

这个项目后来成了她与悉达多·贾斯瓦尔合作的敲门砖。贾斯瓦尔是这项新研究的资深作者、斯坦福医学院病理学副教授，也是干细胞生物学与再生医学研究所的成员。

在分析了数千人的基因数据后——其中一些人的数据被追踪了数十年——该团队展示，携带源自突变造血干细胞的特定免疫细胞克隆的人，患阿尔茨海默病的可能性比其他人低得多——这暗示这些细胞可能与大脑存在相互作用。

该团队进一步证明，其中一些突变细胞能够以某种方式一路进入大脑。尽管所涉及的突变——被称为意义未明的克隆性造血——只影响少数人，但这一发现让研究人员不由得想，这种免疫细胞的涌入是否也发生在更广泛的衰老人群中。

“与大多数免疫细胞不同——它们由骨髓中的造血干细胞持续补充——大脑中的免疫细胞此前被认为在整个生命周期中自我更新，不依赖大脑外部的补充，”Jaiswal说。“我们的第一项研究表明，情况可能并不总是这样。”

这一想法与许多其他人的看法相反——他们认为大脑中专门的免疫细胞，即小胶质细胞，从出生起就全部存在于大脑中，没有其他免疫细胞迁移进来。如今，Belk及其同事想知道这种迁移是否不仅有可能，甚至在衰老过程中可能相当常见。

细胞的旅程

血液中的免疫细胞可能与阿尔茨海默病有关的想法很不寻常且颇具争议。因此，Belk、Jaiswal和共同资深作者Howard Chang——斯坦福大学医学院Virginia and D. K. Ludwig癌症研究教授兼遗传学教授——着手研究外周免疫细胞为什么能增强对阿尔茨海默病的抵抗力。但首先，他们需要确定小胶质细胞是否真的能从血液中的免疫细胞得到补充。

为了回答这个问题，他们转而研究人脑样本。他们与斯坦福快速尸检中心以及华盛顿大学阿尔茨海默病测序项目合作，其中斯坦福快速尸检中心由共同作者、斯坦福医学院病理学教授乔迪·胡珀领导。这两个机构收集了阿尔茨海默病患者和未患病者的血液及死后脑组织样本，使研究人员获得了将血液样本与死后脑组织直接进行比较的难得机会。

尽管如此，团队仍需要一种方法来确定大脑中的免疫细胞来自何处。由于免疫细胞不断分裂，这就意味着得追踪细胞的谱系，以了解它们的祖先究竟是来自出生时就存在于大脑中的原始小胶质细胞，还是来自生命后期骨髓中的血液干细胞。

团队的关键洞见是研究血液和脑样本中免疫细胞的DNA，然后利用共享突变来追踪它们的谱系——这和消费者基因祖源检测服务差不多是一个道理。随着年龄增长，突变会在我们的血液干细胞里随机积累，而这些干细胞产生的免疫细胞后代继承了这些突变。

贝尔克解释说，这意味着，两个拥有相同突变的免疫细胞群体几乎可以肯定来自同一个源头。“如果我们在血液和大脑小胶质细胞中看到相同的突变，那我们就可以很有把握地认为，大脑中的免疫细胞是血液中那些免疫细胞的后代，”她说。

基于这一思路并借助他们2023年研究中的工具，贝尔克及其同事比较了血液和脑样本中的免疫细胞，并证明了两者确实能对上：免疫细胞确实早在中年时期就从身体迁移到了大脑里。

进一步的研究表明，这些外周免疫细胞在大脑中转化为专门的小胶质细胞。这在其他物种中似乎不会发生，例如小鼠或非人灵长类动物。

新方法的线索

贝尔克表示，除了打破以往的预期之外，这一发现还可能为开发针对大脑的免疫疗法提供一条令人兴奋的新途径。“既然我们知道这些免疫细胞实际上能够进入大脑，我们就可以考虑各种新的改造方案，让这些外周免疫细胞做一些有用的事。”

例如，研究人员可以设想对免疫细胞进行工程改造，使其能够清除与神经退行性疾病相关的淀粉样蛋白和tau蛋白聚集物，然后在聚集物开始堆积之前，把这些细胞作为预防手段提供给人们。

由于衰老人群中的许多小胶质细胞似乎来源于血液干细胞，这一发现还打开了一个新的研究方向，来弄清楚影响血液或骨髓细胞的因素如何影响大脑。

“我们的研究结果表明，血液干细胞的发展过程可能通过改变小胶质细胞来影响脑部疾病的发生风险，”贾斯瓦尔说。

除此之外，贝尔克还强调了发现人类神经科学一个新层面的兴奋之情。“我认为这很令人兴奋，因为这也是人类衰老过程中一个独特的特征，而我们之前完全不知道。”